两诺奖得主携手Nature解析重要靶标分子

【字体: 时间:2014年06月23日 来源:生物通

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  由杜克大学医学院、密歇根大学和斯坦福大学的科学家们组成的一个研究小组,确定了与机体响应光和疼痛等刺激相关的一种细胞信号复合物的基本结构。这一由一种人类细胞表面受体及其调控蛋白构成的复合物,揭示出了人们从前猜测却未直接证实的一个两步骤机制。

  

生物通报道  由杜克大学医学院、密歇根大学和斯坦福大学的科学家们组成的一个研究小组,确定了与机体响应光和疼痛等刺激相关的一种细胞信号复合物的基本结构。

这一由一种人类细胞表面受体及其调控蛋白构成的复合物,揭示出了人们从前猜测却未直接证实的一个两步骤机制。

发表在6月22日《自然》(Nature)的新研究论文,提供了活动中的G-蛋白偶联受体(GPCR)的结构图像。

杜克大学医学院医学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Robert J. Lefkowitz博士说:“阐明这些受体的运作,对于完全了解我们的机体响应包括光线、激素和各种化学物质在内的一系列广泛刺激的机制至关重要。”

Lefkowitz与密歇根大学生命科学学院的Georgios Skiniotis教授,以及斯坦福大学医学院的心脏病学教授Brian K. Kobilka博士是这篇论文的共同资深作者。Lefkowitz与Kobilka因各自与GPCRs相关的研究发现,共享了2012年的诺贝尔化学奖。

GPCRs是最大的人类疾病药物靶标家族,其涉及心血管疾病、神经系统疾病和各种类型的癌症。蛋白质β-arrestin对于调控这些蛋白至关重要,作者们显现了β-arrestin蛋白与参与人类“攻击或逃避”(fight-or-flight)反应的受体形成的复合物的图像。

“Arrestin的主要作用是给GPCR信号戴上帽子。阐明这一复合物的结构对于了解这些受体丧失反应,从而阻止异常信号的机制具有极其重要的意义,”Skiniotis说。

“由于这一蛋白质复合物不稳定且高度动态,实验要求分离大量的蛋白质,对这一信号装置进行高分辨率显像是一个挑战,”共同主要作者Arun K. Shukla。Shukla与杜克大学的Lefkowitz合作,现在印度理工大学生物科学和生物工程系建立了一个独立的实验室。

在获得可直接进行结构显像的材料后,作者们利用电子显微镜揭示出了这一信号装置中单个的分子彼此之间的组织构建方式。

将数以千计的单幅图像组合到一起生成了更好地有关这一分子结构的图像。他们通过交联分析和质谱法检测进一步阐明了这一图像。

作者的下一个目标是利用X-射线晶体学获得了有关这一装置的更多细节。然后在实验中利用这些原子细节来设计出一些新型药物,更好的了解GPCR生物学的一些基本概念。

Shukla说:“这还只是开始,还有漫长的路要走。我们还必须显像其他GPCRs的相似复合物,从而全面地了解这一受体家族。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Visualization of arrestin recruitment by a G-protein-coupled receptor

G-protein-coupled receptors (GPCRs) are critically regulated by β-arrestins, which not only desensitize G-protein signalling but also initiate a G-protein-independent wave of signalling1, 2, 3, 4, 5. A recent surge of structural data on a number of GPCRs, including the β2 adrenergic receptor (β2AR)–G-protein complex, has provided novel insights into the structural basis of receptor activation6, 7, 8, 9, 10, 11. However, complementary information has been lacking on the recruitment of β-arrestins to activated GPCRs……

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