Nature发现癌症中的劫持现象

髓母细胞瘤是最常见的一种儿童脑瘤。近日德国的研究人员在针对髓母细胞瘤的研究中取得了突破性发现。两篇论文发表在《自然》（Nature）杂志上。

　　

生物通报道  髓母细胞瘤是最常见的一种儿童脑瘤（延伸阅读：Cell推荐：剑指髓母细胞瘤的死穴 ）。近日德国的研究人员在针对髓母细胞瘤的研究中取得了突破性发现。两篇论文发表在《自然》（Nature）杂志上。

PedBrain肿瘤网络协调员、德国癌症研究中心的Peter Lichter教授说：“根据疾病的侵袭性，髓母细胞瘤可以分为差异极大的4种不同亚型。其中第3亚型和第4亚型肿瘤尤为常见，且极具挑战性。对于这两种肿瘤亚型，几乎没有任何驱动肿瘤生成，可作为药物开发潜在靶点的特征性基因组改变被鉴别出来。”

PedBrain网络是国际癌症基因组协会(ICGC)的一个部门，它的研究人员主要从事对儿童脑癌基因组改变的系统分析工作，旨在发现一些新的靶点来开发温和的治疗方法。

在第一项研究中，Paul Northcott博士和合作者们深入地研究了137例更具侵袭性的第3亚型和第4亚型髓母细胞瘤病例。他们发现了此前在脑癌中从未观察到的一种现象。在许多的肿瘤基因组中，有些大片的DNA区域或是被删除或是发生了复制，或是改变了它们的定向。尽管各不相同，这些结构改变在调查的所有肿瘤中均导致了完全相同的后果：两个在健康脑组织中失活的癌基因GFI1和GFI1B在这些肿瘤发生了转录，由此促成了癌症形成。

PedBrain研究人员还发现了引起这种奇怪现象的原因。各种结构改变将癌基因从一种通常失活的环境推向了靠近“增强子”DNA序列的位置。随后，在小鼠实验中研究人员证实活化的GFI1B促进了脑癌形成，由此提供了证据证明“被劫持”的基因增强子促进了肿瘤的发生。

德国癌症研究中心分子遗传学家、海德堡大学医院儿科医生Stefan Pfister 教授说：“被劫持的增强子很有可能也在许多其他类型的癌症中发挥作用，充当了激活机制。由于人们只能通过对基因组进行非常仔细地分析才能发现它们，它们很容易就被漏掉了。”

尤其让研究人员感到高兴的是，他们的研究工作可以直接推动为罹患脑癌的儿童开发出更好的治疗方法。一些可以阻断GFI1和GFI1B效应的物质已在临床实验中展开测试，现在或许还可用来减缓第3亚型和第4亚型侵袭性髓母细胞瘤的生长。

在第二项研究中，研究小组将调查的焦点放在了基因活性的“表观遗传”调控上。研究人员比较了42个髓母细胞瘤和健康对照组织全基因组的DNA甲基化模式。

一直以来，人们将启动子区域中的甲基基团数量视作是基因活性的一个关键因子。第一次，Volker Hovestadt和同事们发现，基因内的甲基团变化也与它们的活化有关。相比于健康细胞，肿瘤细胞中的许多基因都显示低甲基化。同时，肿瘤细胞中的这些基因更为频繁地发生了转录。这明确地证实了缺失甲基团会产生功能影响。

Lichter说：“以往从未观察到在特定基因内部借助甲基标签调控了基因的活性，至少未达到这样显著的程度。我们发现相比于健康细胞，某些肿瘤中有近1000种基因处于较低的甲基化水平。”

Lichter概述了两篇Nature论文的关联性：“研究结果表明了某些基因，包括一些已知的癌基因表观遗传调控与髓母细胞瘤之间的重要相关性。此外，我们还鉴别出了GFl1和GFl1B是最危险的髓母细胞瘤形式的阿基里斯之踵。这是第一次揭示出这些肿瘤可在药物研发中靶向的一个分子弱点。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Decoding the regulatory landscape of medulloblastoma using DNA methylation sequencing. Nature 2014, DOI: 10.1038/nature13268. Volker Hovestadt, David T. W. Jones, …, Bernhard Radlwimmer, Stefan M. Pfister und Peter Lichter im Auftrag des ICGC PedBrain Tumor Project

Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature 2014, DOI: 10.1038/nature13379. Paul A Northcott, Catherine Lee, Thomas Zichner, …, Peter Lichter, Jan O Korbel, Robert J Wechsler-Reya und Stefan M Pfister im Auftrag des ICGC PedBrain Tumor Project