Nature:新型靶向性癌症疫苗

【字体: 时间:2014年06月27日 来源:生物通

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  低级别的神经胶质瘤具有一个共同的特点:超过70%的病例肿瘤细胞中显示相同的基因突变。这一相同的DNA“错误”导致了异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)中发生特异的单氨基酸置换。来自德国的研究人员现在朝着开发出特异性靶向这种肿瘤突变的疫苗迈出了成功的第一步。

  

生物通报道  星形细胞瘤和少突神经胶质瘤是神经胶质瘤的两种亚型。这些无法治愈的脑肿瘤都是起源于中枢神经系统的一类支持细胞——胶质细胞。低级别的神经胶质瘤生长相对缓慢,以一种弥漫的方式扩散至整个大脑,很难通过手术完全清除。在许多情况下,化疗和放疗的疗效非常有限。神经胶质瘤可发展为极具侵袭性的胶质母细胞瘤(延伸阅读:北京师范大学PNAS发布新型肿瘤分类法)。

低级别的神经胶质瘤具有一个共同的特点:超过70%的病例肿瘤细胞中显示相同的基因突变。这一相同的DNA“错误”导致了异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)中发生特异的单氨基酸置换。因此,大多数的癌细胞没有遵循蛋白质的原构建计划;在分子序列的第132位氨基酸位置,它们用组氨酸替代了精氨酸。

德国癌症研究中心的神经肿瘤学家Michael Platten 教授说:“这一频发且高度特异性的突变立即引起了我们这些免疫学家的注意:在癌细胞中,氨基酸置换给蛋白质增添了一些能够被机体自身免疫细胞所识别的新特性。”

没有其他的肿瘤类型以这样的频率显示相同的突变。利用德国癌症研究中心、海德堡大学附属医院神经病理学家Andreas von Deimling教授开发的一种高度特异性的抗体就可以可靠地检测到这一突变蛋白。这种形式的IDH1存在于所有肿瘤细胞的表面,且完全为肿瘤所特有。“这表明我们或许能够利用一种疫苗使患者的免疫系统警惕突变IDH1,在不损伤健康细胞的情况下对抗这一肿瘤,”Platten解释道。

通过与来自海德堡大学医院、美因兹大学、图宾根大学等机构的医生和科学家合作,Platten和同事们现在朝着开发出特异性靶向这种肿瘤突变的疫苗迈出了成功的第一步。

研究人员利用单个的氨基酸构建出了具有这种特征性突变的人造IDH1片段。这一版本的肽包含有15个氨基酸,与肿瘤细胞表面一种递呈分子精确匹配。这至关重要,因为免疫细胞只对细胞表面“MHC分子”递呈的靶标做出反应。如果没有这样相匹配的递呈,机体将不会启动免疫反应。

为了得出疫苗接种试验人类免疫系统相关的结论,研究人员利用了具有人类MHC分子的小鼠。“在用这种肽接种小鼠后,我们能够检测特异性识别肿瘤细胞变异IDH1而非健康细胞中正常IDH1的免疫细胞和抗体,”研究的第一作者Theresa Schumacher博士说。

在实验动物中,疫苗接种诱导的特异性免疫反应阻止了显示特征性IDH1突变的癌细胞生长。如期望的那样,疫苗接种没有破坏正常IDH1酶的功能,它在机体所有健康细胞的能量代谢中发挥作用。

Platten 说:“在某些罹患低级别神经胶质细胞瘤的患者中,我们也看到对抗变异IDH1的自发性免疫反应。这是一个很好的迹象;它表明以这种肽为基础的免疫接种实际上支持了机体自身的免疫系统来对抗癌细胞。”海德堡大学的医生们说,这为“疫苗接种疗法”提供了一个很好的成功机会。得到来自德国转化癌症研究协会(DKTK)的支持,在预计明年早些时候启动的一项临床实验中,他们计划首次检测这一疫苗对抗人类患者中IDH1突变神经胶质瘤的安全性。

德国癌症研究中心神经肿瘤学系医学主任Wolfgang Wick 教授说:“大多数的低级别神经胶质瘤都不能通过手术完全清除,因此往往会复发。一种能够阻止这种情况发生的疫苗将会让患者大大受益。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumour immunity

Monoallelic point mutations of isocitrate dehydrogenase type 1 (IDH1) are an early and defining event in the development of a subgroup of gliomas1, 2, 3 and other types of tumour4, 5, 6. They almost uniformly occur in the critical arginine residue (Arg 132) in the catalytic pocket, resulting in a neomorphic enzymatic function, production of the oncometabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG)7, 8, genomic hypermethylation9, 10, 11, genetic instability and malignant transformation12. More than 70% of diffuse grade II and grade III gliomas carry the most frequent mutation, IDH1(R132H) (ref. 3). From an immunological perspective, IDH1(R132H) represents a potential target for immunotherapy as it is a tumour-specific potential neoantigen with high uniformity and penetrance expressed in all tumour cells13, 14……

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