《Cancer Cell》：决定黑素瘤侵袭性的特异基因

　　

生物通报道：最近，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员，发现了40多个基因可预测黑色素瘤的侵袭性水平，将其与其他预后不良的癌症区分开来。相关研究结果发表在2014年6月26日的国际著名杂志《Cancer Cell》，将有助于识别黑色素瘤的独特方面，有助于确定黑素瘤患者的癌症转移风险。这项研究结果很有意义，因为它解释了为什么CNIO开发的一种药物，可有选择性地攻击黑色素瘤细胞。黑色素瘤是目前已知最严重的转移性癌症之一。

这些基因的功能是什么？奇怪的是，在黑色素瘤中增强的这些因子共享一种共同的机制：形成称为核内体的囊泡。

核内体是一种机械装置，肿瘤通过一个称为内吞作用的过程，用核内体将组分整合到它们的环境中，并通过自身消化或自噬降解它们从而获得能量。自噬也被用于自动清除，以去除其他蛋白质以及损坏的或不需要的细胞组分。

在控制内吞作用的所有基因中，研究人员特别关注一个称为RAB7的基因；这个基因在黑色素瘤细胞中高表达。经过六年多的研究，CNIO黑色素瘤团队负责人María Soengas带领的研究小组表明，RAB7发挥“乐队指挥”的作用，决定着黑色素瘤的命运：在RAB7高浓度时，细胞的自身消化非常活跃，这使得肿瘤细胞能够获得能量、防止有毒成分的积累，从而分裂和增殖；当RAB7浓度降低时，细胞利用核内体回收转移性蛋白质，有利于它们在体内的扩散。

Soengas介绍说，明确“肿瘤细胞命运的关键”，只是这项研究解开的黑色素瘤许多新方面之一。本文第一作者Direna-Alonso Curbelo称：“找到何种机制决定黑色素瘤的侵袭性，非常的复杂，因为在这种肿瘤中已经描述了超过80,000个突变。”

潜在的临床应用
本研究对于临床工作也有很大的意义。一个应用就是黑色素瘤的预后：作者在肿瘤活组织检查中发现，皮肤肿瘤中RAB7的数量，决定着发展转移的风险。Soengas称：“这项研究为我们打开了一条途径，可以利用控制囊泡和调控自噬的蛋白质，作为患者存活期的新标志物。”

此外，这些结果有助于了解一种化合物的作用机制，这种化合物是该研究小组在2009年发现的，对黑色素瘤及其他肿瘤细胞都是致命的。这种RNA为基础的纳米粒子化合物，通过作用于囊泡的形成，杀死细胞。

Soengas称：“我们知道这种纳米粒子如何作用于肿瘤细胞内部，但是不知道它们如何选择性地并入细胞。”为了能够捕获化合物，这些分子的尺寸需要细胞形成核内体。这项研究表明，这种核内体形成（通过RAB7）在肿瘤细胞内非常活跃，但是在正常细胞内则不是。因此，正常细胞不吸收RNA纳米粒子，从而减少了毒副作用的风险。

这项研究结果，补充了CNIO黑色素瘤团队以前进行的一项研究，有望开发出一种新药，选择性地靶定细胞自身消化的机制，作为一种潜在的治疗策略。

多学科研究
这是一项多学科的研究，使用了许多新的计算技术来处理大量的基因组数据。为了识别黑色素瘤的独特方面，CNIO的生物信息学部门比较了来自35种肿瘤类型的900个细胞株。另一方面，CNIO的分子成像部门能够高分辨率、实时地分析囊泡的形成机制。

该研究的作者，与纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究人员、马德里12 de Octubre医院的皮肤科医生和病理学家，和黑色素瘤诊断与治疗领域的专家共同合作完成了这项研究。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
RAB7 Controls Melanoma Progression by Exploiting a Lineage-Specific Wiring of the Endolysosomal Pathway
Summary：Although common cancer hallmarks are well established, lineage-restricted oncogenes remain less understood. Here, we report an inherent dependency of melanoma cells on the small GTPase RAB7, identified within a lysosomal gene cluster that distinguishes this malignancy from over 35 tumor types. Analyses in human cells, clinical specimens, and mouse models demonstrated that RAB7 is an early-induced melanoma driver whose levels can be tuned to favor tumor invasion, ultimately defining metastatic risk. Importantly, RAB7 levels and function were independent of MITF, the best-characterized melanocyte lineage-specific transcription factor. Instead, we describe the neuroectodermal master modulator SOX10 and the oncogene MYC as RAB7 regulators. These results reveal a unique wiring of the lysosomal pathway that melanomas exploit to foster tumor progression.