外显子组测序可能错过致病变异

【字体: 时间:2014年06月04日 来源:生物通

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  如今,外显子组测序已成为全基因组测序的经济替代。它能够研究基因组的蛋白编码区域,经济高效地鉴定变异。然而,最近的一项新研究表明,外显子组测序往往不能产生高质量的结果。特别是,目前的外显子组测序试剂盒往往错过特定基因中的变异,包括美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)认为临床相关的56个基因。

  

如今,外显子组测序已成为全基因组测序的经济替代。它能够研究基因组的蛋白编码区域,经济高效地鉴定变异。然而,最近的一项新研究表明,外显子组测序往往不能产生高质量的结果。特别是,目前的外显子组测序试剂盒往往错过特定基因中的变异,包括美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)认为临床相关的56个基因。

ACMG在去年发布建议称,当基于临床目的对儿童或成人开展全基因组测序(WGS)或全外显子组测序(WES)时,应当评估与24种遗传疾病相关的56个基因。当然,ACMG的这一建议是假设外显子组测序返回了质量好的数据。若数据质量不佳,则患者可能受到伤害。

为此,研究人员调查了56个ACMG基因中突变的假阴性率。他们对44个外显子组数据集进行了回顾性分析,这些数据来自4个不同的外显子组捕获试剂盒和两个测序平台。此外,研究人员还研究了外显子组方法检测56个ACMG基因中临床相关突变的能力。

研究人员在6月1日举行的欧洲人类遗传学学会的年会上介绍了他们的研究成果。文章的题目是“Clinical exome sequence performance for reporting secondary genetic findings”。作者是托马斯杰斐逊大学病理学系计算医学中心的助理教授Eric Londin博士。

总体而言,这4种外显子组方法的覆盖度都不足。Londin博士谈道:“在每种外显子组方法中,至少有1个基因错过了40%以上的致病基因变异。我们发现,对于表现最差的方法,有4个基因错过了90%以上的变异。”

研究人员认为,关键问题不在于利用外显子组测序的临床诊断能发现什么,而在于它错过了什么。这项研究清楚地表明,现有的测序试剂盒有着高的假阴性率。

“我们担心的是,当临床外显子组分析没有报告致病的基因变异,这可能是因为变异所在的区域没有被分析,而不是患者的DNA中没有致病变异,”Londin博士说。“相当一部分(10%以上)的外显子组是没有被检测的,这取决于方法和实验室。”

一种可能的改善方法是开发出新的试剂盒和方法,它们能提供疾病相关基因的足够覆盖。Londin 博士认为,如果外显子组无法获得预期的表现,则应当进一步使用疾病特异的靶向基因panel。

另一种可能的改善方法是产生足够大量的序列数据,以实现最佳的覆盖度。“目前的监管指引并没有规定临床外显子组检测的最低数据要求。因此,当致病变异未能鉴定出时,这并不一定意味着变异不存在,”Londin博士强调。

尽管这项研究包含了改善临床外显子组测序的方法,但它还有着更直接的意义。具体来说,它提出了关于假阴性结果的担忧。Londin博士总结道:“患者及其家属应当意识到这一点,以及现阶段临床外显子组测序的结果的意义。”(生物通 薄荷)

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