《Cell Reports》亮点文章发表南京大学模式动物所新成果

　　

南京大学模式动物研究所徐璎教授课题组在哺乳类动物生物钟控制生理行为研究方面又取得新的进展，相关研究成果作为Featured Article“PER1 phosphorylation specifies feeding rhythm in mice”已在线发表在2014年5月22日的《Cell Reports》上。

文章合作单位还有苏州大学、Salk Institute、复旦大学遗传创新协同中心等，文章第一作者为我校模式动物研究所的刘志玮和苏州大学的黄沫莉，Salk Institute Satchin Panda 和徐璎为文章的共同通讯作者。《Cell Reports》同时邀请徐璎教授课题组做视频介绍，可参见以下网址（http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247(14)00334-9）。

生物钟的出现使得生物体能够获知外界的时间线索，并为即将发生的生理活动提前做好准备。核心生物钟基因PER在从无脊椎动物到脊椎动物的进化过程中高度保守，但在脊柱动物中产生了分化，形成了PER1，PER2，PER3三个基因家族成员。

此前，徐璎教授在Fu & Ptacek实验室期间通过在小鼠上产生PER2S662G突变小鼠成功地模拟了家族性早起早睡综合征。这个突变是处在一个程序性磷酸化（SXXSXXSXXSXXS）位点的第一个丝氨酸，从PER基因的演化分析，这个连续磷酸化结构域开始出现在脊椎动物中并被保守下来。因此在PER家族成员中，都包含了这个结构域。因为这一结构域承担有重要的昼夜节律功能，她因此提出了假说，由PER基因分化成为的PER1-3可能担负着不同的功能，并提供高等生物更精细的调控。

基于这样的假设，为了研究PER1特殊的功能，徐璎教授实验室将与hPER2S662G突变对应的hPER1S714G突变引入小鼠，分析突变小鼠在时钟以及其他系统中的表型，发现hPER1S714G突变的小鼠存在着进食节律前移的表型，食物摄入与能量消耗之间失去了偶联的关系，因此在高脂的刺激下容易发生肥胖。

研究通过系统比较PER1与PER2突变小鼠，进一步揭示进食行为与先前认为的活动行为周期至少部分是分离的。研究还发现PER1与PER2对不同组织生物钟周期与相位的控制程度不同，PER1特异性的调控时钟相关代谢通路。

原文摘要：
PER1 Phosphorylation Specifies Feeding Rhythm in Mice
Summary: Organization of circadian behavior, physiology, and metabolism is important for human health. An S662G mutation in hPER2 has been linked to familial advanced sleep-phase syndrome (FASPS). Although the paralogous phosphorylation site S714 in PER1 is conserved in mice, its specific function in circadian organization remains unknown. Here, we find that the PER1S714G mutation accelerates the molecular feedback loop. Furthermore, hPER1S714G mice, but not hPER2S662G mice, exhibit peak time of food intake that is several hours before daily energy expenditure peaks. Both the advanced feeding behavior and the accelerated clock disrupt the phase of expression of several key metabolic regulators in the liver and adipose tissue. Consequently, hPER1S714G mice rapidly develop obesity on a high-fat diet. Our studies demonstrate that PER1 and PER2 are linked to different downstream pathways and that PER1 maintains coherence between the circadian clock and energy metabolism.