Nature揭示癌细胞转移的推手

　　

生物通报道  利用创新性的工具来捕获迄今为止隐藏的细胞调控途径，来自洛克菲勒大学的科学家们鉴别出了一种蛋白质，证实其使得乳腺癌细胞更易发生转移（延伸阅读：浙江大学Nature子刊揭示癌症转移新机制）。

更重要的是，他们发现这一蛋白似乎是通过在某种程度上阻断两个通常与神经退行性变相关的蛋白来触动了癌症扩散。这一研究发现表明两种疾病过程可能有着意想不到的关联。

这项发表在7月10日《自然》（Nature）杂志上的研究，表明有可能能够开发出靶向这一帮助启动转移的“主调控因子”的一些新抗癌疗法。

研究的资深作者、洛克菲勒大学Vincent Meyer系统癌症生物学实验室主任、助理教授Sohail F. Tavazoie说：“尽管研究尚处于初期，如果我们能够更多地了解这一调控的运作机制，在未来我们或许能够生成一些药物来阻止这一蛋白触发转移性疾病。”

在研究过程中，Tavazoie和同事们利用了由第一作者Hani Goodarzi以及共同作者、哥伦比亚大学教授Saeed Tavazoie以往开发的技术，探究了癌细胞调控的一个新层面。为了了解是什么触动了细胞恶变，科学家们经常采用检测DNA序列的方法来寻找癌细胞中开启或关闭的基因。近年来，他们揭示出了支配细胞活性的许多新机制，包括一些对RNA起作用的机制。Goodarzi和Saeed Tavazoie开发的工具尤为强大，它不仅能够检测RNA的序列，还可以检测它的形状。

结果表明，RNA分子的形状很重要。具体说来，信使RNA的一些片段会形成发夹环，其为一些关键蛋白结合及调控这一RNA创造了一些位点——例如，由此告知细胞来破坏它。“通过暴露或隐藏关键蛋白的结合位点，这些结构差异帮助决定了RNA的命运，”Goodarzi说。

因此Goodarzi和Saeed Tavazoie开发了一种计算机算法来细查癌细胞样本，鉴别形状模式和RNA序列。在当前的研究中，作者将这种算法应用于乳腺癌细胞。科学家们发现，在易于转移的细胞中某些RNA发夹环过多出现在靶向破坏性RNAs的序列中。他们还鉴别出了一种与这些发夹序列结合的蛋白质TARBP2，众所周知TARBP2在microRNAs的形成中起作用。然而在这里，TARBP2似乎还充当了RNA自身的一个“主调控因子”，通过结合到多个位点上，引起一系列的改变导致了转移，其中包括破坏携带这些关键结合位点的RNAs。事实上，他们发现TARBP2过表达于易于转移的细胞以及转移性的人类乳腺肿瘤中。

为了确定TARBP2发挥其效应的机制，研究人员检测了在转移性细胞系中下调的基因，推断出TARBP2有可能阻断了这些疾病抑制因子。他们获得了两个惊人的发现——TARBP2下调了与阿尔茨海默氏症相关的蛋白质APP，以及与亨廷顿氏病相关的ZNF395。易于转移的细胞显示高水平的TARBP2以及低水平的APP和ZNF395；在不倾向扩散至全身的癌细胞中，情况正好相反。

Tavazoie 说：“这是一个惊人的研究发现，因为这些通常与神经退行性变相关的基因现在显示与乳腺癌转移和进展相关。这些完全不同的疾病过程有着一种潜在的分子联系，这真是有趣。我们还不知道这意味着什么。”

在进一步的实验中，他们发现ZNF395似乎降低了与癌症相关的一些基因的表达，而APP的一个片段直接抑制了乳腺癌的转移能力。

“这项研究为开发出靶向这一主要调控因子TARBP2的抗癌新疗法带来了希望。如果我们可以了解TARBP2与RNA相互作用的机制，在未来我们或许能够生成一些药物来阻止它定位在RNA结构上，关闭抑制转移性疾病的一些基因，”Tavazoie说。

对于这些研究结果所涉及的两种常见的老年疾病——癌症与神经退行性疾病之间的关系仍不是很清楚。“我们只能说，APP和ZNF395除与神经退行性变相关，似乎还在乳腺癌的进程中发挥了功能性作用。我们还不能针对其原因发表任何的见解——有可能只是乳腺癌细胞利用了扩散至全身必需的一些机制，这些基因为此服务。”

Goodarzi谨慎地表示，当然，未来任何通过阻断TARBP2来阻止转移的治疗方法，都必须要避开促进神经退行性变的潜在风险。Tavazoie表示赞同，所有的一切都必须在实验室得到解决。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Metastasis-suppressor transcript destabilization through TARBP2 binding of mRNA hairpins

Aberrant regulation of RNA stability has an important role in many disease states1, 2. Deregulated post-transcriptional modulation, such as that governed by microRNAs targeting linear sequence elements in messenger RNAs, has been implicated in the progression of many cancer types3, 4, 5, 6, 7. A defining feature of RNA is its ability to fold into structures. However, the roles of structural mRNA elements in cancer progression remain unexplored. Here we performed an unbiased search for post-transcriptional modulators of mRNA stability in breast cancer by conducting whole-genome transcript stability measurements in poorly and highly metastatic isogenic human breast cancer lines. Using a computational framework that searches RNA sequence and structure space……