提高干细胞治疗效果的新策略

【字体: 时间:2014年07月02日 来源:生物通

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  最近,哈佛医学院一个研究小组发现,移植的间充质干细胞连同自然存在于血液循环中的血管形成细胞(内皮集落形成细胞,ECFCs)一起,可以改善间充质干细胞治疗效果。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

  

生物通报道:1976年,Freidenstein首次发现在骨髓里存在一群不纯一的细胞群体,这种细胞在体外培养时贴壁生长,形态和成纤维细胞相似,呈克隆性增殖,并提出“骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSC)”的概念。经过近几年深入和广泛的研究,人类对间充质干细胞的生物学特性、来源、诱导分化、前期临床应用等取得了长足的进展。

间充质干细胞在体外特定的诱导条件下,可分化为脂肪、软骨、骨、肌肉、肌腱、神经、肝、心肌、胰岛β细胞和内皮等多种组织细胞,连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能。不论是自体还是同种异源的间充质干细胞,一般都不会引起宿主的免疫反应,已被应用于组织修复的许多临床试验中。不幸的是,这些试验结果并未给人们留下深刻的印象。一个问题在于,这些干细胞在体内不能长时间地逗留,让患者受益。

然而,波士顿儿童医院哈佛干细胞研究所(HSCI)的科学家们没有放弃。最近,Juan Melero-Martin博士带领的一个研究小组发现,移植的间充质干细胞连同自然存在于血液循环中的血管形成细胞(内皮集落形成细胞,ECFCs)一起,可以改善间充质干细胞移植的治疗效果。这种共移植(co-transplantation)可使间充质干细胞在移植后的小鼠体内存活更长的时间,达几个星期而没有共移植的情况下,只能存活几个小时。存活率提高,可使间充质干细胞有足够长的时间,来呈现它们完整的再生潜能,在受体小鼠体内产生新的骨骼或脂肪组织。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

哈佛医学院附属波士顿儿童医院的外科助理教授Melero-Martin指出:“当我们将间充质干细胞移植到体内时,我们正在快速地失去它们,部分原因是因为,我们没有给予它们所需要的东西。在体内,这些细胞非常接近毛细血管,不断地接收来自毛细血管的信号,虽然当我们在实验室培养皿中分离间充质干细胞时这个通讯被中断,但它们似乎仍表现良好,因为我们了解它们需要什么。但是,当你把间充质干细胞放回到身体中,有一段时间它们将不能接近毛细血管,并开始死亡;所以这些血管形成细胞从移植的最初期,就获得了重大的差异。”

Melero-Martin的研究具有直接的转化影响,因为目前的间充质干细胞临床试验不能遵循一个共移植程序。他已经与波士顿儿童医院的外科同事合作,探究他们的研究结果是否可以帮助改进脂肪和骨移植。然而,给予患者两种不同类型的细胞,而不是只有一种,将需要更多的时间和实验来确定安全性和疗效。为了能够模拟信号而不需要细胞本身,Melero-Martin正在试图识别间充质干细胞从血管形成细胞接收的特定信号。

他说:“尽管骨髓间充质干细胞已经存在了有一段时间了,但我认为,仍然缺乏‘它们和体内其他细胞之间通讯’的相关基础知识。我们实验室对此很感兴趣,甚至会超越我们所发现的,去了解这些细胞间信号在身体每个组织之间是否有所不同,并了解如何培养血管形成细胞和间充质干细胞,来协调组织特异性再生反应。”

哈佛干细胞研究所的其他研究人员,正在研究将间充质干细胞作为生物工程工具来提供治疗,这可能是因为,这些细胞类型具有不能触发免疫反应的独特能力。Brigham妇女医院的Jeffrey Karp博士已经开发了几种方法,将这些细胞转入药物载体,这样,他们就可以在移植后全力研究肿胀组织和分泌抗炎化合物。马萨诸塞州总医院的Khalid Shah博士,设计了一种凝胶,可固定间充质干细胞,以便使脑肿瘤暴露于癌杀灭疱疹病毒。

Melero-Martin说:“这些应用程序很多与间充质干细胞假定的祖细胞功能没有直接联系。在我们的研究中,我们回到了共同的目标,用这些细胞作为再生组织的一种方法,但我们不能说那会如何影响人们提出的其他用途。”

(生物通:王英)

延伸阅读:鉴定和富集间充质干细胞的关键

生物通推荐原文摘要:
Human endothelial colony-forming cells serve as trophic mediators for mesenchymal stem cell engraftment via paracrine signaling
Abstract: Endothelial colony-forming cells (ECFCs) are endothelial precursors that circulate in peripheral blood. Studies have demonstrated that human ECFCs have robust vasculogenic properties. However, whether ECFCs can exert trophic functions in support of specific stem cells in vivo remains largely unknown. Here, we sought to determine whether human ECFCs can function as paracrine mediators before the establishment of blood perfusion. We used two xenograft models of human mesenchymal stem cell (MSC) transplantation and studied how the presence of ECFCs modulates MSC engraftment and regenerative capacity in vivo. Human MSCs were isolated from white adipose tissue and bone marrow aspirates and were s.c. implanted into immunodeficient mice in the presence or absence of cord blood-derived ECFCs. MSC engraftment was regulated by ECFC-derived paracrine factors via platelet-derived growth factor BB (PDGF-BB)/platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-β signaling. Cotransplanting ECFCs significantly enhanced MSC engraftment by reducing early apoptosis and preserving stemness-related properties of PDGFR-β+ MSCs, including the ability to repopulate secondary grafts. MSC engraftment was negligible in the absence of ECFCs and completely impaired in the presence of Tyrphostin AG1296, an inhibitor of PDGFR kinase. Additionally, transplanted MSCs displayed fate-restricted potential in vivo, with adipose tissue-derived and bone marrow-derived MSCs contributing exclusive differentiation along adipogenic and osteogenic lineages, respectively. This work demonstrates that blood-derived ECFCs can serve as paracrine mediators and regulate the regenerative potential of MSCs via PDGF-BB/PDGFR-β signaling. Our data suggest the systematic use of ECFCs as a means to improve MSC transplantation.

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