PNAS：红细胞可作为全身给药载体

　　

生物通报道：当红细胞穿越血管时，它们将氧气传递到你身体几乎每一个角落和空隙。但是氧气并不是它们能携带的唯一东西。目前，麻省理工学院一个研究小组通过设计红血细胞，使其表面具有“粘性”蛋白质，赋予这些细胞携带任何东西的能力，从治疗免疫系统疾病或癌症的药物，到用于血管成像的放射性分子。相关研究结果发表在6月30日的《PNAS》杂志。

宾夕法尼亚大学的生物化学家Vladimir Muzykantov没有参与这项新工作，他表示：“这真是一个伟大的想法，也是一种非常新颖的方法。”

红细胞占人体所有细胞的1/4，能存活平均4个月的时间。麻省理工学院的免疫学家Hidde Ploegh指出，红细胞的普遍性和长寿命，使得它们成为一种理想的载体，可携带药物进行全身治疗。此前，研究人员通过使分子穿过细胞膜进入其内部，将药物加载到红细胞中，但是这个过程会削弱细胞，只有当细胞到达其最终目的地时，分子才能释放。

Ploegh及其同事希望将分子附加到红细胞的外部。由于红血细胞没有细胞核，因此缺乏制造新蛋白的遗传物质，研究人员转向有核红血球——仍含有DNA的红细胞前体细胞，实际上是未成熟的红细胞。科学家们将已知编码红细胞表面蛋白的基因修改版本，添加到有核红细胞中。引入的基因序列有过修改，因此有核红细胞会产生具有额外标记的表面蛋白质，可被称为分拣酶（sortase）的蛋白质所识别。

当有核红细胞成熟为红血细胞时，这些工程蛋白质仍然存留。当研究人员将分拣酶添加到成熟的细胞混合物中时，这个蛋白会剪掉每个工程蛋白质的末端，留下“粘性”拖车钩栓用于携带药物。然后，具有相应分拣酶标签的任何分子，可与红细胞的表面蛋白质结合。为了显示这个钩栓如何起作用，Ploegh的研究小组把维生素生物素附加到红细胞上，然后将其注入小鼠体内。携带生物素的细胞在血液循环中存活了至少28天。

Ploegh设想，未来可用这种技术创建一种新型个性化疗法——分离你自己的细胞，用来产生分化为有核红细胞的干细胞，经遗传改造携带一个分子，然后注入到你的体内。需要在循环系统中传播的任何分子都可以是货物。等到有核红细胞成熟为红细胞的时候，它们将失去自己的DNA，从而消除了遗传物质持续突变或扩散的风险。Ploegh指出：“你可以安装的有效荷载是无限的。但是现在，很多应用仍然还是假设。”

Muzykantov已经开发出利用红血细胞作为分子载体的其他方法，他表示，这种新方法的意义超过了药物传递。它可以被用来跟踪红血细胞，诊断血液疾病，将成像剂扩散到体内，对动脉粥状硬化斑块或阻塞的动脉成像，或在移植之前，通过阻断进入血流的抑制性抗体，压制免疫系统。

他补充道：“但是在动物模型中，还有很多问题要解决。我很想看到一个示范，即利用这种方法将一种真正的药物结合到红细胞，但它仍然是有效的。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Engineered red blood cells as carriers for systemic delivery of a wide array of functional probes
Abstract: We developed modified RBCs to serve as carriers for systemic delivery of a wide array of payloads. These RBCs contain modified proteins on their plasma membrane, which can be labeled in a sortase-catalyzed reaction under native conditions without inflicting damage to the target membrane or cell. Sortase accommodates a wide range of natural and synthetic payloads that allow modification of RBCs with substituents that cannot be encoded genetically. As proof of principle, we demonstrate site-specific conjugation of biotin to in vitro-differentiated mouse erythroblasts as well as to mature mouse RBCs. Thus modified, RBCs remain in the bloodstream for up to 28 d. A single domain antibody attached enzymatically to RBCs enables them to bind specifically to target cells that express the antibody target. We extend these experiments to human RBCs and demonstrate efficient sortase-mediated labeling of in vitro-differentiated human reticulocytes.