Nature：阻遏癌症恶病质

　　

生物通报道  来自Dana-Farber癌症研究所的一项新研究，让更有效地治疗恶病质（cachexia）变得前景光明。

恶病质是一种严重的机体代谢紊乱，它发生于近一半的癌症患者中，表现为肌肉和脂肪严重丧失并伴有体重减轻、疲劳和虚弱，这使得患者无法耐受可拯救生命的潜在治疗方法，提升了癌症患者的死亡风险。尽管人们尝试了许多的策略来扭转这种状况，却无人取得很大的成功（延伸阅读：Science：揪出癌症恶病质的“肇祸者” ）。

在发表于7月13日《自然》（Nature）杂志上的研究论文中，Bruce Spiegelman博士领导Dana-Farber癌症研究所的科学家们证实，当给予一种抗体阻断肿瘤细胞分泌的PTHrP蛋白的效应时，荷瘤小鼠的恶病质症状得到控制或改善。PTHrP是甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein）的缩写，众所周知许多类型的癌细胞都释放这种蛋白。

科学家们说，他们的研究结果第一次详细揭示了来自肿瘤的PTHrP是如何开启脂肪组织中的产热过程，导致不健康的体重丧失的。

他们发现，这种肿瘤衍生蛋白刺激了白色脂肪向棕色脂肪转变，甚至在动物处于静止状态时也刺激了产热，导致体重减轻。

研究人员利用形成肺肿瘤和恶病质的小鼠完成了两项实验。在一项实验中，他们给予小鼠一种特异性中和PTHrP的多克隆抗体，发现它几乎能够完全阻止消瘦，而未治疗小鼠则出现了轻度的恶病质。

在第二项实验中，抗体治疗阻止了肌肉丧失，改善了肌肉功能，而对照动物则出现了严重的肌肉丧失。

Spiegelman 说：“基于我们对细胞培养物的首批实验结果，我们预计在小鼠体内阻断PTHrP会减少脂肪褐变。但我们惊讶地发现它还影响了肌肉丧失，改善了健康。”

研究表明，PTHrP本身并没有直接引起肌肉丧失，而是阻断了阻止肌肉丧失的蛋白质的活性。

Spiegelman指出：“因此，PTHrP的作用绝对不是解答恶病质谜题的完整答案，但其有可能是必要的一个组成部分，还有其他的因子也参与其中。”

研究的合作者、加拿大艾伯塔大学Vickie E. Baracos博士，提供了47名恶病质肺癌或结肠癌患者的血液样本。论文的第一作者、Spiegelman实验室的Serkan Kir博士发现在17名患者中PTHrP水平增高。相比于其他的患者这些患者明显更消瘦，在静止状态时生成了更多的热能。

Spiegelman认为，结果表明，PTHrP或许是导致部分癌症患者亚群，但非所有患者出现恶病质的一个原因。“在人类患者中尝试抗PTHrP抗体之前，临床医生有可能首先要弄清楚这一蛋白是否在某些癌症中增高，并确定哪些患者将是临床实验很好的候选者。”

Dana-Farber癌症研究所首席科学官员Barrett Rollins博士发表评论说：“Spiegelman和同事们的报告为开发出一种合理的、以机制为基础的疗法治疗这一发生在大量患者中、令人衰弱的症候群提供了一个新线路图。直到现在，我们还没有真正有效的方法来逆转这种可发的并发症。”

罹患上消化道癌症和胰腺癌的患者最容易出现恶病质，这种状况累及80%的晚期癌症患者。当前的策略是刺激患者食欲及给予营养强化剂，结合药物来对抗被认为是耗损过程基础的某些分子信号通路，但获得的成功有限。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tumour-derived PTH-related protein triggers adipose tissue browning and cancer cachexia

Cachexia is a wasting disorder of adipose and skeletal muscle tissues that leads to profound weight loss and frailty. About half of all cancer patients suffer from cachexia, which impairs quality of life, limits cancer therapy and decreases survival. One key characteristic of cachexia is higher resting energy expenditure levels than in healthy individuals, which has been linked to greater thermogenesis by brown fat1, 2, 3, 4, 5, 6. How tumours induce brown fat activity is unknown. Here, using a Lewis lung carcinoma model of cancer cachexia, we show that tumour-derived parathyroid-hormone-related protein (PTHrP) has an important role in wasting, through driving the expression of genes involved in thermogenesis in adipose tissues. Neutralization of PTHrP in tumour-bearing mice blocked adipose tissue browning and the loss of muscle mass and strength. Our results demonstrate that PTHrP mediates energy wasting in fat tissues and contributes to the broader aspects of cancer cachexia. Thus, neutralization of PTHrP might hold promise for ameliorating cancer cachexia and improving patient survival.