两篇Nature文章： 深入探究Myc的功能机制

　　

生物通报道  在正常细胞增殖过程中Myc基因表达受到严格调控，而在人类癌症中往往出现调控异常，此外，研究表明在小鼠中Myc异常表达可引发癌症，表明健康细胞和癌症中Myc调控基因表达的方式一定存在着差异。发表在7月9日《自然》（Nature）杂志上的两篇新文章，提供了有关Myc在正常和癌细胞中发挥不同作用的一些新见解，并证实了Myc可选择性地调控基因表达。

如Myc一类的转录因子通常是通过结合到靶调控DNA区域上，抑制或促进转录来调控基因的表达。多年来，人们一直认为Myc调控了与代谢和细胞生长相关的一些特异基因。然而在2012年，科学家们却发现Myc可以促进细胞中几乎所有的信使RNA转录物生成。同年，发表在《细胞》（Cell）杂志上的两篇论文质疑了Myc特异性靶基因的存在，提出Myc可直接上调特定细胞内预备转录基因的所有转录物，似乎并没有任何的特异性——这一理论被称作为“放大器模型”（ amplifier model）（延伸阅读：赵可吉教授Cell文章MYC功能机制新学说 ）。

现在，来自意大利和德国的两个独立研究小组通过细胞系检测结合Myc结合位点作图技术，重新回归了这一观点：Myc可以调控特异的基因。

在第一篇文章中，来自德国维尔茨堡大学的Susanne Walz及同事们利用了可实验操控Myc表达的人类细胞系，发现Myc放大了以往推定的几个靶基因的表达。在第二篇文章中，意大利理工学院的Arianna Sabò和同事们在小鼠细胞系中采用一种类似的方法，证实Myc激活了特异的数组基因，其中一些参与了新陈代谢和核糖体组装。

有趣的是，Sabò还发现Myc表达有可能整体上调了mRNA生成。然而，这似乎是一种间接效应，有可能是由Myc调控的靶基因的特性所导致——一些蛋白参与了核苷酸合成，有可能对整个细胞的RNA和DNA合成造成了影响。

放大器模型理论对Myc能否直接抑制转录提出了质疑，因为他们发现诱导Myc并没有引起个别基因转录水平相对降低。两篇Nature新文章确定Myc直接抑制了一些基因。Walz和同事们证实，Myc直接结合到了转录因子MIZ1上，整体上抑制了MIZ1的靶基因。

Myc生物学一个有趣的方面就是，Myc正常表达可以驱动胚胎发育和组织修复，而异常调控的Myc则可促进恶性转化，将成体细胞重编程至一种“复位”的干细胞状态。放大器模型可以解释正常的细胞中所发生的事情：即Myc直接结合并放大了成千上万调控生长和增殖的基因，但却不能清楚地解释异常Myc表达驱动的细胞改变。

当前的研究证实，在癌症中异常高水平的Myc除结合启动子还入侵了一些增强子位点，导致了基因表达的非线性扩增，引起了一些mRNAs的异常表达，由此导致了全细胞水平的代谢和蛋白质失衡。这样的改变引起了氧化应激和细胞应激反应，促成了细胞死亡或肿瘤形成和发展。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Selective transcriptional regulation by Myc in cellular growth control and lymphomagenesis.Nature Year published: (2014)DOI: doi:10.1038/nature13537

Activation and repression by oncogenic MYC shape tumour-specific gene expression profiles.Nature Year published: (2014)DOI: doi:10.1038/nature13473