女性常见乳腺肿瘤的遗传学原因

最近，新加坡国立癌症中心、杜克新加坡国立医学研究所和新加坡总医院的科学家组成的一个多学科小组，对于理解乳腺纤维腺瘤的分子基础，作出了开创性的突破。该研究小组利用先进的外显子组测序技术，确定了一个关键基因（称为MED12），该基因在近60%的纤维腺瘤中被多次中断。相关研究结果发表在2014年7月20日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志。

　　

生物通报道：乳腺纤维腺瘤（Fibroadenomas），发生于乳腺小叶内纤维组织和腺上皮的混合性瘤，是乳房良性肿瘤中最常见的一种。乳腺纤维腺瘤可发生于青春期后的任何年龄的女性，但以18～25岁的青年女性多见。

最近，新加坡国立癌症中心、杜克新加坡国立医学研究所和新加坡总医院的科学家组成的一个多学科小组，对于理解乳腺纤维腺瘤的分子基础，作出了开创性的突破。由Teh Bin Tean、Patrick Tan、Tan Puay Hoon和Steve Rozen带领的该研究小组，利用先进的外显子组测序技术，确定了一个关键基因（称为MED12），该基因在近60%的纤维腺瘤中被多次中断。相关研究结果发表在2014年7月20日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志。

纤维腺瘤是育龄女性中最常见的良性乳腺肿瘤，每年影响数千名新加坡女性。在世界范围内，据估计，每年有数以百万计的女性被诊断为乳腺纤维腺瘤。通常发现于乳腺癌诊断临床检查和常规乳腺癌筛查中，临床医生经常面临着如何区分纤维腺瘤和乳腺癌的挑战。

为了解决这一诊断问题，该研究小组开展了一项研究，以确定纤维腺瘤中是否有任何遗传异常，可以用来区分它们。通过分析一组新加坡患者纤维腺瘤中的所有蛋白质编码基因，该研究小组在60%的纤维腺瘤中，发现了一个称为MED12的基因频繁突变。Tan Puay Hoon教授称：“令人惊讶的是，这些常见的乳腺肿瘤，可能是由一个单一基因中的这样一个精确中断而引起。我们的研究结果表明，即使常见的疾病，也可能有一个非常精确的遗传基础。重要的是，我们现在知道了乳腺纤维腺瘤的原因，这项研究可能有许多潜在的应用价值。”

Tan教授补充说：“例如，测量乳腺肿块中的MED12基因，可以帮助临床医生将纤维腺瘤与其他类型的乳腺癌区分开来。靶定MED12通路的药物，也可能对多发性、复发性纤维腺瘤有用，因为这可以帮助患者避免手术和缓解焦虑。”

这项研究成果，也加深了肿瘤如何发展的概念了解。像大多数乳腺肿瘤（包括乳腺癌）一样，乳腺纤维腺瘤是由不同细胞类型（称为上皮细胞和基质细胞）的混合群组成。乳腺癌是由上皮细胞的异常引起，然而，科学家们利用称为激光捕获显微切割（LCM）的技术，发现纤维腺瘤中的关键MED12突变存在于基质细胞中。

Steve Rozen教授称：“基质细胞的功能是，为器官周围提供一种支持组织，在乳腺癌中，通常被认为并不参与肿瘤的形成，或者至少是肿瘤形成的二次旁观者。我们的研究表明远非如此，纤维腺瘤和其他肿瘤，可能起源于基质细胞的遗传损伤。靶定这种基质细胞，就可以作为未来治疗的一个重要途径。”

该研究的重要性，还在于阐述了子宫肌瘤的原因，子宫肌瘤是女性另一种常见良性肿瘤，在这种肿瘤中也观察到了相似的MED12突变。Patrick Tan教授称：“结合我们的数据表明，MED12突变在纤维腺瘤和子宫肌瘤之间非常频繁地共享和具有特异性，有力地证明，对雌激素的异常反应在肿瘤产生过程中发挥一定的作用。”

科学家们已经在计划进一步的研究，通过调查MED12在其他种类乳腺肿瘤中的作用，探讨这种可能性。

这项研究还包括来自新加坡癌症科学研究院、新加坡基因组研究所、A*STAR和国立大学医院的研究人员。根据Teh Bin Tean教授介绍：“我们这项研究成果，是多机构、多学科合作的结果。称为BRGO (Breast Research Group at Outram)的集团，协调来自分子生物学、生物信息学、病理学、乳腺外科和肿瘤学这些领域的科学家和临床医生，完成了这项工作。”

（生物通：王英）

延伸阅读：《EMBO》：乳腺癌肺转移的新抑制因子

生物通推荐原文摘要：
Exome sequencing identifies highly recurrent MED12 somatic mutations in breast fibroadenoma
Abstract：Fibroadenomas are the most common breast tumors in women under 30 (refs. 1,2). Exome sequencing of eight fibroadenomas with matching whole-blood samples revealed recurrent somatic mutations solely in MED12, which encodes a Mediator complex subunit. Targeted sequencing of an additional 90 fibroadenomas confirmed highly frequent MED12 exon 2 mutations (58/98, 59%) that are probably somatic, with 71% of mutations occurring in codon 44. Using laser capture microdissection, we show that MED12 fibroadenoma mutations are present in stromal but not epithelial mammary cells. Expression profiling of MED12-mutated and wild-type fibroadenomas revealed that MED12 mutations are associated with dysregulated estrogen signaling and extracellular matrix organization. The fibroadenoma MED12 mutation spectrum is nearly identical to that of previously reported MED12 lesions in uterine leiomyoma but not those of other tumors. Benign tumors of the breast and uterus, both of which are key target tissues of estrogen, may thus share a common genetic basis underpinned by highly frequent and specific MED12 mutations.