Nature：踩下癌细胞生长的刹车

　　

生物通报道 机体利用一些代谢产物为人类肾脏中的正常细胞及癌细胞制造燃料，在对这些代谢小分子的分析研究中来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一个研究小组，鉴别出了一个对肿瘤生长起刹车作用的关键酶。

 

研究小组发现，一种对调控新陈代谢起至关重要作用的酶——FBP1与肾细胞细胞核中的一种转录因子结合，抑制了胞体中的能量生成。并且，他们确定了所有分析的肾肿瘤组织都缺失这种酶。相比于非癌性细胞，缺失FBP1的肿瘤细胞以更快的速度生成能量。当FBP1正常发挥作用时，遏制了失控性的细胞生长。

 

领导这项新研究的是宾夕法尼亚大学Abramson家族癌症研究所科学主任、细胞与发育生物学教授Celeste Simon博士。研究结果在线发表在本周的《自然》（Nature）杂志上。

 

肾透明细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是最常见的肾癌形式，其特点是受累肾细胞中糖原（碳水化合物的一种形式）增多以及脂肪沉积。脂类过量储存引起了透明的大脂滴堆积，癌症由此而得名（延伸阅读：Nature新文章：癌症代谢与侵袭 ）。

 

在过去的十年里，全世界的ccRCCs一直在增长。如果能早期切除肿瘤，患者的5年生存期预后较好。而如果FBP1基因表达丧失，患者则具有较差的预后。

 

Simon说：“这项研究是为携带肾透明细胞癌相关突变的患者找到一种个体化治疗方法研究道路上的第一站。”

 

一连串错误反应

 

肾透明细胞癌中异常的脂质储存是由于一连串错误的生物化学反应所致。这些称之为三羧酸循环的反应通过代谢碳水化合物、脂肪和蛋白质生成ATP形式的能量。然而，在肾透明细胞癌中三羧酸循环过度活跃，导致脂质生成增多。肾癌细胞与两个重要的细胞内蛋白质改变相关：HIFs表达升高以及pVHL蛋白突变。事实上，pVHL突变发生于90%的肾透明细胞癌中。pVHL调控了HIFs，转而影响了三羧酸循环活动。

 

尽管人们已经知道一些代谢信号以及它们在癌症中的作用，仍然有一些重要的问题有待回答。例如，在小鼠中肾脏特异性的缺失VHL不会引起透明细胞特异性的肿瘤形成，表明还有其他的机制起作用。近期一些大规模的测序分析揭示某些形式的肾透明细胞癌中缺失了几种表观遗传酶，表明细胞核内的改变也导致了肾肿瘤进展。

 

为了补充这些遗传研究揭示出一些表观遗传酶的作用，该研究小组在他们分析的600多个肿瘤中对一些代谢酶进行了评估。发现检测的所有肾癌组织样本中均丧失FBP1表达。他们证实FBP1蛋白存在于正常细胞的细胞质中，在那里它积极参与了葡萄糖代谢。此外，FBP1也存在于这些正常细胞的细胞核中，在那里它与HIF结合调控了HIF对肿瘤生长的影响。在缺失FBP1的细胞中，研究小组观察到了Warburg效应——恶性、快速生长的肿瘤细胞高速运转，生成能量的速度比非癌性细胞要快200倍。

 

FBP1这种独特的双重作用为它在肾透明细胞癌中普遍丧失的现象提供了解释，将FBP1与从前鉴别的、不总是在所有肿瘤中受到抑制的肿瘤抑制因子区分开来。“由于在肝癌中FBP1也丧失活性，且相当的普遍，FBP1耗竭有可能普遍适应于人类的一些癌症，”Simon说。

 

研究人员称，下一阶段将要鉴别靶向的其他代谢信号通路，检测肾癌和肝癌细胞中一些代谢产物的丰度以确定FBP1的各个作用，并开发出一个更好的用于临床前研究的小鼠模型。

 

（生物通：何嫱）

 

生物通推荐原文摘要：

 

Fructose-1,6-bisphosphatase opposes renal carcinoma progression

 

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), the most common form of kidney cancer1, is characterized by elevated glycogen levels and fat deposition2. These consistent metabolic alterations are associated with normoxic stabilization of hypoxia-inducible factors (HIFs)3 secondary to von Hippel–Lindau (VHL) mutations that occur in over 90% of ccRCC tumours4. However, kidney-specific VHL deletion in mice fails to elicit ccRCC-specific metabolic phenotypes and tumour formation5, suggesting that additional mechanisms are essential. Recent large-scale sequencing analyses revealed the loss of several chromatin remodelling enzymes in a subset of ccRCC (these included polybromo-1, SET domain containing 2 and BRCA1-associated protein-1, among others……