张学敏院士Nature子刊发表免疫研究新成果

　　

生物通报道  来自军事医学科学院的研究人员在新研究中证实，NEDD4通过影响TRAF3的泛素化促进了CD40介导的AKT激活。这一重要的研究发现发表在7月29日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

军事医学科学院的张学敏（Xue-Min Zhang）研究员和李卫华（Wei-Hua Li）是这篇论文的共同通讯作者。张学敏是我国著名的肿瘤分子生物学家，主要从事炎症与肿瘤发生关系的研究。关于“炎症诱发肿瘤”一系列重要分子事件的发现，是该领域国际上的突破性进展，对将肿瘤防治阵线前移到针对“炎症诱发肿瘤”阶段进行干预具有重要价值。其2011年当选为中国科学院院士。

肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的许多成员在免疫反应中起着至关重要的作用，其中CD40是I型由免疫系统的抗原呈递细胞表达的膜蛋白，是由激活的T细胞表达的细胞表面蛋白CD154的受体，它是MAPK、NFκB通路及非经典NFκB通路的重要激活子。其介导的信号通路不仅对免疫应答至关重要，而且与自身免疫性疾病，神经退行性疾病等密切相关。因此，深入理解CD40信号通路的分子机制逐渐成为目前研究的热点之一。

NEDD4(Neuronal precursor cell Expressed Developmentally Downregulated 4,神经前体细胞表达的发育下调基因4)蛋白质属于含HECT(Homologous to E6-AP C-Terminus)结构域的泛素E3酶,从酵母到人类高度保守,结构上主要包括N末端的C2结构域,2–4个WW结构域和C末端的HECT结构域,其底物往往含有PY模序(包括LPxY和PPxY)。NEDD4已报道底物包括PTEN、Rap2A、Cbl-b、Gag和NEaC等,生物学功能涉及T细胞成熟、神经发育、病毒出芽释放和膜受体的降解与内化等（延伸阅读：厦门大学等《Cell Reports》发表肿瘤形成新成果）。
 
在这篇文章中研究人员报告称发现，NEDD4是CD40信号复合物的一个新组成元件。它在CD40介导的AKT激活中发挥关键作用，并通过调控活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase)参与调控了免疫球蛋白类别转换。研究人员证实，NEDD4组成性地与CD40互作，并介导了TRAF3 K63位泛素化。NEDD4促使TRAF3泛素化在CD40介导AKT激活中起至关重要的作用。

这些研究结果证实了，NEDD4是AKT激活至关重要的CD40信号复合物从前未知的一个组成元件， 从而为CD40信号通路的调控及其机制研究提供了重要的新线索。

（生物通：何嫱）

作者简介：

张学敏

肿瘤分子生物学家，军事医学科学院研究员。1963年11月生于湖北省武汉市，1986年7月毕业于第三军医大学临床医学专业，1995年毕业于军事医学科学院分子生物学专业，获理学博士学位。1989年7月至今在军事医学科学院工作，现任药物毒物研究所所长、国家生物医学分析中心主任。“国家重大科学研究计划”项目首席科学家“国家863计划”生物医药领域重大项目 首席科学家，2011年当选为中国科学院院士。

主要从事致癌因素和致癌机制的研究，揭示了炎症诱发肿瘤过程的系列关键分子事件，特别是在炎症所致细胞周期紊乱和肿瘤耐药的机制方面做出了原创性发现，为干预“炎症诱发肿瘤”的进程提供了理论基础。他关于“炎症诱发肿瘤”一系列重要分子事件的发现，是该领域国际上的突破性进展，对将肿瘤防治重心前移到针对“炎症诱发肿瘤”阶段进行干预具有重要价值。在《Nature Immunology》、《Nature Medicine》、《Nature Cell Biology》、《PNAS》、《JCI》、《TheEMBO J》等国际著名学术杂志上系统性地发表了一系列原创性科研成果，培养了一批包括多名“国家杰青”获得者在内的优秀青年人才。近年来先后获得“何梁何利”奖、“谈家桢生命科学成就奖”、“军队杰出专业技术人才奖”、国家自然科学二等奖和北京市科学技术进步一等奖等。

生物通推荐原文摘要：

NEDD4 ubiquitinates TRAF3 to promote CD40-mediated AKT activation

CD40, a member of tumour necrosis factor receptor (TNFR) superfamily, has a pivotal role in B-cell-mediated immunity through various effector pathways including AKT kinase, but the signal transduction of CD40-meidated AKT activation is poorly understood. Here we report that the neural precursor cell expressed developmentally downregulated protein 4 (NEDD4), homologous to E6-AP Carboxyl Terminus family E3 ubiquitin ligase, is a novel component of the CD40 signalling complex. It has a key role in CD40-mediated AKT activation and is involved in modulating immunoglobulin class switch through regulating the expression of activation-induced cytidine deaminase. NEDD4 constitutively interacts with CD40 and mediates K63-linked ubiquitination of TNFR-associated factor3 (TRAF3). The ubiquitination of TRAF3 by NEDD4 is critical for CD40-mediated AKT activation. Thus, NEDD4 is a previously unknown component of the CD40 signalling complex necessary for AKT activation.