华人科学伉俪Cell子刊发表神经学研究新成果

　　

生物通报道  来自约翰霍普金斯大学医学院的宋红军（Hongjun Song）和明国丽（Guo-Li Ming）是一对神仙眷侣，他们早在北京大学读书的时候就已经相恋了，现在在事业上两人又相辅相成，共同在神经科学研究领域取得了一个又一个的成就，联合署名发表在Cell、PNAS、Nat Neurosci等国际权威学术期刊上的研究论文目前已有60余篇（延伸阅读：宋红军教授Nature子刊发布表观遗传新成果）。

7月3日夫妻二人再度在《细胞干细胞》（Cell stem cell）杂志上发表论文，将一种精神分裂症相关的遗传变异与它对于发育大脑的影响关联起来。他们的实验证实缺失一种特殊的基因会改变发育脑细胞的细胞骨架，转而破坏这些细胞通常形成的有序的层次。

约翰霍普金斯大学医学院细胞工程学研究所神经病学和神经科学教授明国丽说：“这是朝着了解发生于发育大脑之中、将人们置于精神分裂症风险之下的事件迈出的重要一步。”

尽管已知精神分裂症并非由任何单一的遗传突变所导致，全基因组关联研究鉴别出了相比普通人群，在罹患这一疾病的人群中更为常见的一些变异。标记为15q11.2的基因组区域缺失一个片段就是其中的一种变异。“尽管这种缺失与精神分裂症有关，拥有基因组这部分的多余拷贝则会提高自闭症的风险，”明国丽说。

在这项新研究中，明国丽与宋红军研究小组展开合作，取得了一条15号染色体缺失部分15q11.2的精神分裂症患者的皮肤细胞（由于每个人都携带着两个拷贝的基因组，患者还具有一个完整的15q11.2拷贝）。

研究人员将人类皮肤细胞置于培养皿中培养，并诱导它们变为诱导多能干细胞，这些细胞随后形成了神经祖细胞——一种存在于发育大脑中的干细胞类型。

明国丽说：“通常情况下，当置于培养皿中培养时，神经祖细胞将会形成有序的环，但具有这种缺失的神经祖细胞则没有。”为了找出基因组这一缺失片段中已知的4个基因哪个导致了这种改变，研究人员操控祖细胞群各自生成比正常要少的怀疑基因编码蛋白质。结果证实CYFIP1基因是环形成的关键因素。

研究小组随后改造了小鼠胚胎中神经祖细胞的基因组，使它们生成较少的CYFIP1蛋白。结果胎鼠脑细胞显示出培养皿培育人类细胞相似的结构缺陷。研究小组发现，其原因在于CYFIP1在细胞骨架的构建中起作用，CYFIP1缺失会影响两相邻细胞细胞骨架的连接点——黏着连接。

CYFIP1蛋白减少还引起了发育小鼠的一些神经元到达大脑中错误的层次。“在发育过程中，一些新神经元会通过‘攀爬’神经祖细胞的‘卷须’到达指定位点。我们认为遭到破坏的黏着连接无法为神经祖细胞提供足够稳定的锚定点，因此它们形成的‘绳索’不能让新神经元到达正确的地方。”

研究人员说，他们还发现CYFIP1是一个叫做WAVE的蛋白质复合物的组成部分，WAVE对构建细胞骨架至关重要。

有许多CYFIP1缺失的人并不会罹患精神分裂症，因此研究小组怀疑这一疾病更有可能是由于WAVE复合物的第二种缺陷引起。

分析来自全基因组关联研究的数据，他们发现WAVE复合体信号基因ACTR2/Arp2的一个变异，结合CYFIP1缺失，相比于任一遗传改变更加地提高了精神分裂症的风险。

研究人员说，除了科学了解精神分裂症，这一研究还显示了如何对其他的精神疾病开展相似的研究。宋红军说：“利用来自精神分裂症患者的诱导多能干细胞，我们能够看到他们的基因是如何影响大脑发育的。接下来，我们打算调查哪些影响仍然存在于成熟大脑中。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Modeling a Genetic Risk for Schizophrenia in iPSCs and Mice Reveals Neural Stem Cell Deficits Associated with Adherens Junctions and Polarity

Defects in brain development are believed to contribute toward the onset of neuropsychiatric disorders, but identifying specific underlying mechanisms has proven difficult. Here, we took a multifaceted approach to investigate why 15q11.2 copy number variants are prominent risk factors for schizophrenia and autism. First, we show that human iPSC-derived neural progenitors carrying 15q11.2 microdeletion exhibit deficits in adherens junctions and apical polarity. This results from haploinsufficiency of CYFIP1, a gene within 15q11.2 that encodes a subunit of the WAVE complex, which regulates cytoskeletal dynamics. In developing mouse cortex, deficiency in CYFIP1 and WAVE signaling similarly affects radial glial cells, leading to their ectopic localization outside of the ventricular zone. Finally, targeted human genetic association analyses revealed an epistatic interaction between CYFIP1 and WAVE signaling mediator ACTR2 and risk for schizophrenia. Our findings provide insight into how CYFIP1 regulates neural stem cell function and may contribute to the susceptibility of neuropsychiatric disorders.