科学家发现BCLAF1 mRNA异常剪接在结直肠癌发展中的作用

【字体: 时间:2014年08月13日 来源:上海生命科学研究院

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  8月5日,国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所冯英研究组的最新研究进展。该研究发现,Bcl-2 相关转录因子(Bcl-2 -associated transcription factor 1, BCLAF1)全长蛋白及其mRNA 剪接调控蛋白SRSF10具有促进结肠癌细胞增殖和存活能力的重要作用。

  

8月5日,国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所冯英研究组的最新研究进展:BCLAF1 and its splicing regulator SRSF10 regulate the tumorigenic potential of colon cancer cells。该研究发现,Bcl-2 相关转录因子(Bcl-2 -associated transcription factor 1, BCLAF1)全长蛋白及其mRNA 剪接调控蛋白SRSF10具有促进结肠癌细胞增殖和存活能力的重要作用。

  肿瘤发生发展过程中,许多肿瘤相关基因的表达受mRNA选择性剪接的调节。mRNA特定剪接模式的转换以及异常选择剪接事件的发生,可能是致癌的主要机制之一。结直肠癌作为最常见的恶性肿瘤之一,严重危害人们的生命健康。近20年来,结直肠癌的治疗方法已经取得一定的进展,但其发病机制尚不完全清楚。深入探讨结直肠癌的发病机制将有利于寻找新的治疗靶标和治疗策略,为个体化治疗提供线索。

  据报道,BCLAF1参与了包括细胞凋亡在内的多个生物学过程。尽管已经鉴别出BCLAF1存在几种mRNA剪接异构体,但是对于其剪接调控机制以及选择性剪接对于其功能的影响仍知之甚少。SRSF10是一个重要的mRNA选择性剪接调控蛋白,冯英组之前的研究发现,SRSF10可以通过调控选择性剪接,在脂肪组织发育成熟过程中发挥调控作用(Mol Cell Biol 2014);另外, SRSF10在细胞内通过调节一系列剪接事件,在细胞应激中也发挥重要的调控作用(Nucleic Acids Res 2014, Genomics Data 2014)。但对于SRSF10在肿瘤发展中的作用不甚清楚。

  该项研究中,博士研究生周雪霞等人在冯英研究员的指导下,与营养所方靖研究员、中山医院吴国豪教授合作,以100例临床结直肠癌样本为实验对象,研究发现BCLAF1 exon5a区域在结直肠癌组织中特异性高比例接入。在功能上,包含exon5a外显子所生成的BCLAF1-L全长蛋白具有促进结肠癌细胞增殖和存活能力的作用;在剪接机制上,剪接调控蛋白SRSF10可以特异性结合于exon5a区域从而促进该区域的剪接接入;进一步地研究表明,SRSF10本身在结肠癌细胞中也发挥着促癌功能,并且其功能的发挥大部分依赖于对BCLAF1 exon5a的剪接调控;SRSF10在临床结直肠癌样本中表达上调,与BCLAF1 exon5a的接入比例呈现正相关,二者均与结直肠癌的恶性程度相关联。

  该研究工作证明剪接蛋白 SRSF10 可以通过调控 BCLAF1 等下游靶基因mRNA的选择性剪接,从而在结直肠癌的发生发展中发挥重要功能,研究从选择性剪接层面突出了BCLAF1剪接产物在功能上的差异性。这一工作不仅有助于深入了解结直肠癌的发病机制,并且也为将来的诊断和治疗提供了新的靶点和思路。

  该项工作得到了中科院、国家科技部、国家自然科学基金委等经费支持。

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