Science医学：利用细菌来治疗癌症

　　

生物通报道  来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的研究人员在一项新研究报告中称，证实一种改造版本的诺维氏梭菌(C. noyvi-NT)可在大鼠、狗和人体中生成强有力的、精确定向的抗肿瘤反应。这项研究发表在8月13日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

自然形式的诺维氏梭菌存在于土壤之中，在某些情况下它可以在牛、羊和人体内引起组织损伤性的感染。这种微生物只在缺氧环境下旺盛生长，这使得它成为了针对性破坏用化疗和放疗难以治疗的肿瘤中缺氧细胞的一种工具。这一研究小组除去了细菌的一个毒素生成基因，使得它可以更为安全用于治疗用途。

在这项研究中，研究人员对16只自然出现肿瘤的宠物狗进行了测试，向它们的瘤内直接注射了改造诺维氏梭菌的孢子。有6只狗在首次治疗27天后产生了抗肿瘤反应。在这6只狗中有3只显示肿瘤完全消除，在另外3只狗中，肿瘤的最长直径长度最少减小了30%。大多数的狗都经受了细菌感染典型的副作用，例如发热、肿瘤脓肿和炎症。

在MD安德森癌症中心完成的一项有关改造诺维氏梭菌孢子的I期临床试验中，腹部有晚期软组织肿瘤的一名患者接受了治疗，孢子被直接注射到她手臂的一个转移性肿瘤之中。这一治疗显著地缩小了骨骼中以及周围的肿瘤。Nicholas Roberts博士说：“她生成了非常强烈的炎症反应，并有脓肿形成。目前，我们还没有治疗很多的人，无法确定我们在狗的身体中看到的反应是否能够真实地概括人体中的事件。”

Kimmel癌症中心Ludwig癌症遗传学和治疗性中心实验治疗学主任、肿瘤学副教授周世彬（Shibin Zhou，音译）博士说：“利用细菌来治疗癌症的一个优点在于，你可以相对容易地改造这些细菌，给它们装备上其他的治疗药剂，或像我们一样减小它们的毒性（延伸阅读：抗癌义勇“菌” ）。”针对百年记载的一种名叫科利毒素的早期免疫疗法进行研究，观察发现某些有严重细菌感染的患者显示肿瘤消退之后，周世彬和约翰霍普金斯大学的同事们在10多年前开始探究诺维氏梭菌的抗癌潜能。

Roberts说：“研究人员将焦点放在软组织肿瘤上，是因为这些肿瘤往往局部晚期，并且它们扩散到了正常组织中。”细菌无法在正常组织中萌芽，将只会攻击肿瘤中的缺氧细胞，而不会损伤癌症周围的健康组织。

约翰霍普金斯大学神经肿瘤学研究人员Verena Staedtke，首先在移植神经胶质瘤的大鼠中进行了孢子注射测试。肿瘤的显微评估结果显示，治疗杀死了肿瘤细胞，却没有损伤几微米远的健康细胞。这一治疗还延长了大鼠的生存期，相比于没接收改造诺维氏梭菌孢子注射的大鼠在肿瘤移植后只平均生存了18天，治疗大鼠平均存活了33天。

研究人员随后将测试扩展到狗身上。“我们用改造诺维氏梭菌治疗狗的原因之一在于，在应用于人类之前，狗可为研究人体中发生的事件提供很好的指导，”Roberts说。狗的肿瘤与人类肿瘤具有许多的遗传相似性。和人体中一样，它们的肿瘤自发出现。许多用于人类的抗癌药物也可治疗狗，它们同样有反应。
狗还表现出多种抗肿瘤反应和炎症副作用。

周世彬说，当前正在人体中开展改造诺维氏梭菌孢子注射研究，但还未获得最终的治疗结果。“和其他的疗法一样，我们预计一些患者将比另一些人产生更强烈的反应。现在，我们想知道患者可在多大程度上耐受这种疗法。”

周世彬说，有可能与将改造诺维氏梭菌治疗与化疗一类的传统疗法相结合，研究人员已经在小鼠中研究这些组合。

Staedtke说：“一些传统疗法能够增加肿瘤中的缺氧区域，使得细菌感染更有力，从而提高它的抗肿瘤效力。改造诺维氏梭菌是能够与许多化疗药物或放疗联合使用的一种药剂。”

“另一个好处是，利用细菌作为治疗药剂，一旦它们感染肿瘤，就可以诱导强有力的免疫反应对抗肿瘤细胞，”周世彬说。

以往的一些小鼠研究表明，改造诺维氏梭菌或许可帮助生成一种在初次细菌治疗很久之后对抗转移性肿瘤的延迟免疫反应，但仍有待在狗和人类研究中观察这一效应。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Intratumoral injection of Clostridium novyi-NT spores induces antitumor responses

Species of Clostridium bacteria are notable for their ability to lyse tumor cells growing in hypoxic environments. We show that an attenuated strain of Clostridium novyi (C. novyi-NT) induces a microscopically precise, tumor-localized response in a rat orthotopic brain tumor model after intratumoral injection. It is well known, however, that experimental models often do not reliably predict the responses of human patients to therapeutic agents. We therefore used naturally occurring canine tumors as a translational bridge to human trials. Canine tumors are more like those of humans because they occur in animals with heterogeneous genetic backgrounds, are of host origin, and are due to spontaneous rather than engineered mutations. We found that intratumoral injection of C. novyi-NT spores was well tolerated in companion dogs bearing spontaneous solid tumors, with the most common toxicities being the expected symptoms associated with bacterial infections. Objective responses were observed in 6 of 16 dogs (37.5%), with three complete and three partial responses. On the basis of these encouraging results, we treated a human patient who had an advanced leiomyosarcoma with an intratumoral injection of C. novyi-NT spores. This treatment reduced the tumor within and surrounding the bone. Together, these results show that C. novyi-NT can precisely eradicate neoplastic tissues and suggest that further clinical trials of this agent in selected patients are warranted.