山东大学Nature子刊发表免疫学新发现

【字体: 时间:2014年08月22日 来源:生物通

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  来自山东大学医学院和第二军医大学的研究人员证实,芳香烃受体(AhR)通过抑制NLRP3转录,负向调控了NLRP3炎性体(inflammasome)的活性。这一重要的研究发现发表在8月20日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

  

生物通报道  来自山东大学医学院和第二军医大学的研究人员证实,芳香烃受体(AhR)通过抑制NLRP3转录,负向调控了NLRP3炎性体(inflammasome)的活性。这一重要的研究发现发表在8月20日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

山东大学医学院的韩丽辉(Lihui Han)副教授和赵伟(Wei Zhao)博士是这篇论文的共同通讯作者。前者的主要研究方向包括肝癌转移的分子机制研究与干预、嘌呤信号转导与肝癌形成,以及肿瘤发生与生物建模。后者主要从事免疫调节、信号转导等方面的研究工作。

NLRP3炎性体是一种通过促炎性细胞因子IL-1β和IL-18成熟来触发先天性免疫防卫的多蛋白复合物。包括细菌、病毒、真菌、濒死细胞组件等广泛的刺激均可激活这一复合物。尽管炎性体激活在病原体清除和先天性免疫反应诱导中起至关重要的作用,NLRP3炎性体活性失调也与痛风、II型糖尿病、克罗恩氏病和动脉粥样硬化等多种疾病相关(延伸阅读:Cell子刊封面:衰老的煽动者 )。NLRP3蛋白被视作是这一炎性体活化的限制因子,因此它的表达必须受到严密的控制以确保维持免疫稳态。然而到目前为止,对于转录水平上调控NLRP3表达的分子机制仍不是很清楚。

AhR是一种配体激活转录因子,当与多环芳烃、卤代芳烃等配体结合后,可调控一系列基因的表达。AhR除了可介导多环芳烃化合物的毒性(包括致癌性)反应外,还参与调控许多重要的生物学过程,包括信号转导、细胞分化、细胞凋亡等。因此在遗传学、生物化学、免疫学和临床医学等领域的研究都有涉及AhR。

在这篇新文章中,研究人员证实AhR激活抑制了腹腔巨噬细胞中的NLRP3表达、caspase-1激活及随后的IL-1β分泌。采用siRNA抑制AhR则可获得相反的效应。他们证实AhR可结合到NLRP3启动子的异生物响应元件(xenobiotic response element,XRE)上抑制NLRP3转录。此外,他们还证实在体内AhR激活可抑制明矾诱导的腹膜炎。

新研究确定通过抑制NLRP3,AhR充当了NLRP3炎性体激活的一个负向调控因子,这一重要的研究发现为干预炎性体失控性激活导致的疾病提供了一个潜在靶点。

(生物通:何嫱)

作者简介:

韩丽辉

女,医学博士,山东大学医学院免疫学研究所副教授,硕士研究生导师。1998年毕业于山东医科大学医疗系,获医学学士学位。同年考入本校免疫学专业硕士研究生。2000年,通过考试提前攻读博士学位,主要从事凋亡分子在HBV感染相关性肿瘤的分子机制研究。2002.5-2003.5年在美国肯塔基大学医学院做交流学者,主要从事细胞凋亡的胞内信号转导机制研究。2003年6月获博士学位,并留校工作。2009年9月至2010年9月,在美国哈佛大学医学院从事博士后研究工作,主要从事嘌呤信号转导在肝癌发生过程中的作用机制研究。
 
研究方向  
1. 肝癌转移的分子机制研究与干预:该方向主要进行新型肝癌转移标志物与治疗靶点的筛选、鉴定与分子干预。
2. 嘌呤信号转导与肝癌形成:该方向主要研究糖尿病等代谢性疾病继发肝癌的分子机制。
3. 肿瘤发生与生物建模:该方向主要研究细胞死亡、基因表达的生物调控过程与肿瘤发生的关系及分子机制。

赵伟 

1996年毕业于第二军医大学海军临床医学系,2007年毕业于第二军医大学免疫学研究所,并获得医学博士学位。2008年5月进入山东大学医学院基础医学博士后流动站(免疫所),于2010年6月出站留校工作。
 
研究方向
掌握扎实全面的分子生物学和细胞生物学实验技术,建立了完善的分子生物学、细胞免疫学等技术体系;主要从事免疫调节、信号转导等方面的研究工作,相关论文发表在Journal of Biological Chemistry,Immunology Letters,Immunity,Nature Immunology等杂志。
 
生物通推荐原文摘要:

Aryl hydrocarbon receptor negatively regulates NLRP3 inflammasome activity by inhibiting NLRP3 transcription

NLRP3 inflammasome is a multi-protein complex, which plays crucial roles in host defense against pathogens. The NLRP3 protein level is considered rate limiting for the activation of the inflammasome, thus its expression must be tightly controlled to maintain immune homeostasis. However, the molecular mechanisms that modulate NLRP3 expression, especially at the transcriptional level, remain largely unknown. In the present study, we show that aryl hydrocarbon receptor (AhR) activation inhibits NLRP3 expression, caspase-1 activation and subsequent IL-1β secretion in peritoneal macrophages, whereas siRNA knockdown of AhR has opposite effects. AhR could bind to the xenobiotic response element (XRE) in the NLRP3 promoter and inhibit NLRP3 transcription. Furthermore, AhR activation suppresses Alum-induced peritonitis in vivo. Therefore, we identified AhR as a negative regulator of NLRP3 inflammasome activity by inhibiting the transcription of NLRP3 and suggested AhR as a potential target for the intervention of diseases with uncontrolled inflammasome activation.

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