转基因技术再升级，侏罗纪公园离我们还有多远

　　

生物通报道：科学家们希望通过一种称为gene drive的新技术，向把外源基因快速引入动物群体，并由此消除相关疾病，或者对害虫和入侵物种进行控制。且慢，这种如开挂一般的技术真的安全么？

在1993年的科幻大片《侏罗纪公园》中，Malcolm认为Hammond设计的动物将不可避免的逃出去繁殖，不管遗传学家们采取什么方式阻止这类事件的发生。 “生命总会找到出路，”Malcolm警告说。这句经典台词被著名遗传学家George Church，印在了自己哈佛实验室的墙上。

现在，Church和他实验室的技术开发人员Kevin Esvelt，正在追求一种更厉害的转基因技术——gene drive。

Gene drive技术的应用前景非常广阔，比如根除疟疾、登革热等蚊媒疾病，恢复害虫对杀虫剂的敏感性，消灭或控制入侵物种等等。然而也有不少人担心，这样的基因修饰会“找到出路”逃出设计好的体系，为生态系统带来难以估量的危害。

为了阐明以CRISPR为基础的gene drive技术，回应公众对这一技术的担忧，Church、Esvelt等人接连发表了两篇文章。eLife杂志上发表的文章，介绍了gene drive的应用潜力，以及降低风险可采用的策略。而Science杂志上发表的文章，阐述了gene drive可能的环境影响以及相应的风险管理。

什么是gene drive？

亚利桑那州立大学的James Collins教授介绍道，gene drive是一个能够快速将特定性状扩散到群体中去的系统，这里的快速是相对于经典孟德尔遗传而言。

Gene drive一般通过序列特异性的内切酶构建，比如TALEN、锌指酶或者CRISPR/Cas9。在减数分裂的细胞中，如果一个拷贝的染色体含有能表达的内切酶基因，这种酶就会切割另一个染色体形成双链断裂。细胞在进行修复的时候，会将第一个染色体当作模板，把内切酶基因拷贝到第二个染色体中。在理论上，每一个后代都会携带该基因的一个拷贝。

这样“自私”的遗传学元件其实在自然界中并不罕见，例如人类的重复序列和果蝇的P-element。“很难找到哪种生物没有这样的基因（尽管不一定有活性），”Collins说。

这些天然元件大多是中性的，对生物健康并没有多少影响。但是研究者们现在建立的gene drive系统，将携带那些能够影响生物适应性的基因。（延伸阅读：Nature专题：转基因作物三十年）

加州大学Anthony James教授设计的gene drive系统，利用了疟原虫对宿主的特殊偏好。举例来说，小鼠免疫系统是能够对抗人疟原虫的。因此，James的研究团队将小鼠免疫系统的组分引入到了蚊子体内，“这样我们就有了能够抵抗人疟原虫的蚊子。”研究表明，这样的改变能够百分百阻断疟原虫的传播。

是福不是祸，是祸躲不过

虽然听起来好像是侏罗纪公园那样的科幻片，但是在归巢内切酶（homing endonucleases）特别是CRISPR/Cas系统的推动下，gene drive正在快速走向现实。Science文章的第一作者，MIT 的副教授Kenneth Oye估计，gene drive在三到五年内就能进行实地测试。

 

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实际上，之前人们已经构建过类似的系统。比如2011年，伦敦帝国理工学院的Andrea Crisanti教授构建了以 I-SceI（homing meganuclease）为基础的gene drive系统，将荧光蛋白基因引入到疟蚊（冈比亚按蚊）中。

这篇文章“首次展示gene drive能够在动物中起作用，具有非常重要的意义，”Crisanti说。

今年早些时候，Crisanti研究团队在一项新研究中拓展了上述成果，他们采用了一种特殊的归巢内切酶，这种酶能够切割在蚊子X染色体上出现数百次的序列。研究人员通过这种酶的表达，在配子发育时切碎了X染色，使其只能携带Y染色体。由此形成的蚊子群体性别比例严重失衡，越来越少的雌性使整个群体最终崩溃。

Crisanti是个非常谨慎的人，他甚至不支持GM食品。为了安全测试自己的转基因动物，Crisanti最近在意大利Perugia建立了一个专用实验室，该实验室包括三个密闭空间，每个空间大约有五百立方米。“这是一个全封闭的场地，我们能够在里面模拟热带条件，就像一个温室，”Crisanti解释道。“系统能够模拟从日出到日落的光线，重建季节更替并改变环境的湿度。”

Esvelt及其同事也同样谨慎，他们首先在分子方面采取了防范措施。转基因动物含有的靶位点，是不存在野生群体中的。此外，以CRISPR/Cas9为基础的gene drive是分成两部分的，这无疑也加大了意外扩散的难度。最后，研究人员使用果蝇时会采用不会飞的突变品种。

当然Church实验室还有其他的限制措施，比如他们在实验室和外界世界之间设立了七道门。此外，波士顿并不存在野生的冈比亚按蚊，“只也是一种强力的生态限制，”Church说。

尽管有这么多防范措施，人们仍然担心生命会自己找到出路。不过，这种情况至少在波士顿影响应该不大。据Esvelt介绍，目前他的工作只是在群体中散布荧光蛋白基因，“这不太可能引起什么生态改变。”

参考文献

[1] K.M. Esvelt, et al., “Concerning RNA-guided gene drives for the alteration of wild populations,” eLife, doi:10.7554/eLife.03401, 2014.

[2] K.A. Oye, et al., “Regulating gene drives,” Science, doi:10.1126/science.1254287, 2014.

[3] N. Windbichler, et al., “A synthetic homing endonuclease-based gene drive system in the human malaria mosquito,” Nature, 473:212–5, 2011.

[4] R. Galizi, et al., “A synthetic sex ratio distortion system for the control of the human malaria mosquito,” Nature Communications, 5:3977, doi:10.1038/ncomms4977, 2014.

生物通编辑：叶予

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