Cell：最可能引起癌症转移的细胞

　　

生物通报道  麻省总医院(MGH)癌症中心的研究人员在一项研究中证实，相比于单个的循环肿瘤细胞（Circulating tumor cell，CTC）,由从原发肿瘤脱落的2-50个肿瘤细胞形成的CTC细胞团似乎更有可能引起转移。他们的研究发表在8月28日的《细胞》（Cell）杂志上，还表明了将CTC细胞团粘合在一起的一种细胞粘附蛋白是一个潜在的治疗靶点。

论文的共同资深作者、麻省总医院癌症中心Shyamala Maheswaran 博士说：“尽管CTCs被视作是转移瘤的前体（延伸阅读：Science重要论文：漫游癌细胞变形记 ），对于CTC细胞团的意义却仍不清楚，利用麻省总医院开发的一些设备可以很容易地检测到这些CTC细胞团。我们的研究结果表明，癌症患者血液中存在CTC细胞团与不良预后相关，这或许可以鉴别出癌症血液传播中新的、潜在可靶向的步骤。”

在实验中该研究小组利用了由麻省总医院工程系中心开发的两种版本的微流体装置——CTC芯片（CTC-Chip）来捕获来自血液样本的CTCs，通过这种方法取得用于科学测试的细胞。一种版本的芯片HBCTC-Chip可以有效地捕获血液样本中极稀少的CTCs，另一种版本的芯片CTC-iChip能够快速分离CTCs，其不依赖于预先鉴别的肿瘤抗原，可以捕获到HBCTC-Chip芯片中的抗体可能错过的、具有某些基因表达模式的细胞。

一系列的乳腺癌动物模型实验显示：

•CTC细胞团是由在原发肿瘤中可能彼此邻近的细胞所构成，在进入血液循环后没有任何的细胞发生增殖。

•尽管CTC细胞团只占所有CTCs的2-5%，它们促成了移植乳腺肿瘤生成的大约一半的肺转移灶，表明相比于单个的CTCs其转移潜能高25-50倍。

•注入小鼠体内的CTC细胞团存活数量比单个CTCs多，由CTC细胞团形成的转移瘤导致生存率显著降低

•相比单个CTCs，CTC细胞团能够更快地从动物血液中消失，这有可能是因为它们卡在了毛细血管中，在那里它们导致了转移灶。

分析多个时间点从罹患不同形式晚期转移性乳腺癌的一组患者中取得的血液样本，在 35%患者的血液中发现了CTC细胞团，血液中CTC细胞团越多的患者生存率显著下降。针对来自一组前列腺癌患者的样本进行同样的分析，也发现了存在CTC细胞团与生存率下降有关。

对来自乳腺癌患者的单个及成团的CTCs进行RNA测序，鉴别出几个在CTC细胞团中表达水平升高的基因，其中一个基因编码一种叫做plakoglobin的蛋白，它也在生存率下降患者的原发性肿瘤中过表达。

分析来自一名患者的血液和组织样本揭示出，plakoglobin表达于CTC细胞团但却不表达于单个的CTCs中，plakoglobin也表达于原发肿瘤和转移瘤的某些部分之中。Plakoglobin是与细胞间粘附相关的两种重要结构的组件，研究人员发现抑制它表达可导致CTC细胞团解体，降低了它们的转移潜能，也破坏了乳腺癌细胞（而非正常乳腺组织）的细胞间接触。

论文的主要作者、麻省总医院癌症中心Nicola Acet 博士说：“治疗靶向plakoglobin或与癌细胞内细胞间粘附相关的一些信号通路，有可能在临床上有用，尤其是对于那些存在CTC细胞团的患者。我们需要调查这种可能性，并确定进一步地鉴别出单个CTCs和CTC细胞团的特征将是否能够提供与它们的生物学差异、药物反应和对转移过程的贡献相关的一些见解。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Circulating Tumor Cell Clusters Are Oligoclonal Precursors of Breast Cancer Metastasis

Circulating tumor cell clusters (CTC clusters) are present in the blood of patients with cancer but their contribution to metastasis is not well defined. Using mouse models with tagged mammary tumors, we demonstrate that CTC clusters arise from oligoclonal tumor cell groupings and not from intravascular aggregation events. Although rare in the circulation compared with single CTCs, CTC clusters have 23- to 50-fold increased metastatic potential. In patients with breast cancer, single-cell resolution RNA sequencing of CTC clusters and single CTCs, matched within individual blood samples, identifies the cell junction component plakoglobin as highly differentially expressed. In mouse models, knockdown of plakoglobin abrogates CTC cluster formation and suppresses lung metastases. In breast cancer patients, both abundance of CTC clusters and high tumor plakoglobin levels denote adverse outcomes. Thus, CTC clusters are derived from multicellular groupings of primary tumor cells held together through plakoglobin-dependent intercellular adhesion, and though rare, they greatly contribute to the metastatic spread of cancer.