《PLOS》：修复受损脊髓的新线索

　　

生物通报道：青蛙、狗、鲸鱼、蜗牛等许多动物的神经受损之后都可以再生，但是人类和灵长类动物却不能。最近，美国索尔克生物研究所的一项最新研究表明，一种小分子或许可以使受损的神经生长，并有效地重新连接神经电路。这种壮举最终可能为严重脊髓损伤和瘫痪患者带来新的治疗方法。

相关研究结果发表在2014年8月5日的《PLOS Biology》杂志。本文资深作者、索尔克研究所Kuo-Fen Lee教授称：“这项研究表明，我们或许可以模拟较低等动物中自然发生的神经元修复过程，这将是非常令人兴奋的。”

受损的神经要恢复功能，其长的信号传送延伸（被称为轴突）需要生长并建立与其他细胞的新连接。

去年夏天在《PLOS ONE》发表的一项研究中，Lee及其同事发现，蛋白质p45可通过阻止轴突鞘（称为髓磷脂）抑制再生，而促进神经的再生。然而，人类、灵长类动物和其他一些更高级的脊椎动物没有p45蛋白。研究人员反而发现了一个不同的蛋白质——p75，当这些动物发生神经损伤时，这个蛋白可结合轴突的髓磷脂。p75不是促进神经再生，实际上它会停止受损神经的生长。

Lee指出：“我们不知道为什么这种神经再生不发生在人类当中。我们可以推测，大脑有许多神经连接，因此这种再生完全没有必要。”

在这项新研究中，科学家们研究的是，两个p75蛋白如何相互结合在一起，形成一个配对，与受损髓磷脂释放的抑制剂螯合。

通过利用核磁共振（NMR）技术研究溶液中的蛋白质结构，研究人员发现，促生长的p45可能会破坏p75配对。Lee说：“由于不明确的原因，当p45加入时，它会使配对分裂开。”

更重要的是，p45蛋白能够结合到p75上的特定区域，该区域对于p75的配对至关重要，从而降低与髓磷脂释放的抑制剂结合的p75配对的数量。用较少的p75配对来结合抑制剂信号，轴突就能够再生。

研究结果表明，一种能有效地打破p75配对的药物——无论是p45还是其他破坏分子，能够为脊髓损伤提供一种可能的疗法。一种治疗方法可能是，将更多的p45蛋白引入到受损的神经元中，但是一种更巧妙的策略是，引入一个小分子阻塞两个p75蛋白之间的联系。Lee说：“这样的药物可能会通过血脑屏障，到达脊髓损伤部位。”

下一步，研究人员将探讨引入p45是否能够帮助再生受损的神经。Lee说：“这是我们在将来希望实现的。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Heterodimerization of p45–p75 Modulates p75 Signaling: Structural Basis and Mechanism of Action
Abstract: The p75 neurotrophin receptor, a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily, is required as a co-receptor for the Nogo receptor (NgR) to mediate the activity of myelin-associated inhibitors such as Nogo, MAG, and OMgp. p45/NRH2/PLAIDD is a p75 homologue and contains a death domain (DD). Here we report that p45 markedly interferes with the function of p75 as a co-receptor for NgR. P45 forms heterodimers with p75 and thereby blocks RhoA activation and inhibition of neurite outgrowth induced by myelin-associated inhibitors. p45 binds p75 through both its transmembrane (TM) domain and DD. To understand the underlying mechanisms, we have determined the three-dimensional NMR solution structure of the intracellular domain of p45 and characterized its interaction with p75. We have identified the residues involved in such interaction by NMR and co-immunoprecipitation. The DD of p45 binds the DD of p75 by electrostatic interactions. In addition, previous reports suggested that Cys257 in the p75 TM domain is required for signaling. We found that the interaction of the cysteine 58 of p45 with the cysteine 257 of p75 within the TM domain is necessary for p45–p75 heterodimerization. These results suggest a mechanism involving both the TM domain and the DD of p45 to regulate p75-mediated signaling.