肠上皮细胞对HIV感染的重要性

最近，加州大学戴维斯分校的研究人员，对于人体对HIV的初始反应，有了一些惊人的发现。该研究小组通过研究猿猴免疫缺陷病毒（SIV），发现肠道内称为潘氏细胞（Paneth cell）的细胞，是病毒入侵的早期响应器，其通过产生一种称为白细胞介素-1β（IL-1β）的毒素，可导致肠道炎症。相关研究结果发表在2014年8月28日的《PLOS Pathogens》。

　　

生物通报道：最近，加州大学戴维斯分校的研究人员，对于人体对HIV的初始反应，有了一些惊人的发现。该研究小组通过研究猿猴免疫缺陷病毒（SIV），发现肠道内称为潘氏细胞（Paneth cell）的细胞，是病毒入侵的早期响应器，其通过产生一种称为白细胞介素-1β（IL-1β）的毒素，可导致肠道炎症。

虽然针对的是病毒的存在，但是IL-1β可引起肠上皮细胞的分解，肠上皮细胞可提供一道屏障，保护身体抵抗病原菌。重要的是，这发生在广泛传播的病毒感染和免疫细胞杀伤之前。但是一个有趣的转折是，一种有益细菌——植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum），有助于减轻病毒引发的炎症反应，并保护肠道上皮屏障。相关研究结果发表在2014年8月28日的《PLOS Pathogens》。

彻底根除病毒和恢复免疫功能的一个最大障碍是，肠道中稳定的HIV库。关于早期病毒入侵和肠道病毒库建立的信息非常少。

本文第一作者、加州大学戴维斯分校医学微生物学和免疫学系主任Satya Dandekar称：“我们想知道，是什么使病毒能够侵入肠道，引起炎症并杀死免疫细胞。”

她说：“我们的研究将潘氏细胞确定为肠道中的初始病毒传感器，它们能引发早期肠道炎症，导致组织损伤，有助于病毒感染的传播。我们的研究结果，为干预或阻断病毒性感染的早期传播，提供了潜在的靶点和新的生物标志物。”

在这项研究中，研究人员在病毒传染的最初2.5天内，在肠道中检测到非常小数量的SIV感染细胞；然而，对病毒的炎症反应严重破坏了肠道内皮细胞。IL-1β可减少紧密连接蛋白质的产生，它们对于制造病原体不能透过的肠道屏障至关重要。因此，正常的粘着屏障被打破。

通过深入挖掘，研究人员发现，通过IL-1β生产的炎症反应是在潘氏细胞内开始的，众所周知这能保护肠道干细胞来补充肠上皮层。这是首次报道SIV传染和IL-1β生产的潘氏细胞传感，这与早期病毒入侵过程中的肠道上皮损伤有关。反过来，上皮细胞破裂强调，有比免疫细胞更多的免疫反应。

本文第一作者Lauren Hirao称：“上皮细胞不仅仅是一道物理屏障，在抵御病毒和细菌的过程中，它为免疫细胞提供支持。”

研究人员发现，向肠道添加特定的益生菌菌株——植物乳杆菌，可逆转IL-1β快速减少所引起的损伤，解决炎症，并在几个小时之内加速修复。研究指出了一种有趣的可能性，即利用协同宿主-微生物相互作用来干预早期病毒传播和肠道炎症、减轻HIV感染有关的肠道并发症。

Hirao称：“了解免疫反应中的参与因子，对于开发新的治疗方法非常重要。弄清这些事件如何发展，能够帮助我们发现干预的最恰当时机。”

（生物通：王英）

延伸阅读：精液微生物组在HIV性传播中的作用

生物通推荐原文摘要：
Early Mucosal Sensing of SIV Infection by Paneth Cells Induces IL-1β Production and Initiates Gut Epithelial Disruption
Abstrac: HIV causes rapid CD4+ T cell depletion in the gut mucosa, resulting in immune deficiency and defects in the intestinal epithelial barrier. Breakdown in gut barrier integrity is linked to chronic inflammation and disease progression. However, the early effects of HIV on the gut epithelium, prior to the CD4+ T cell depletion, are not known. Further, the impact of early viral infection on mucosal responses to pathogenic and commensal microbes has not been investigated. We utilized the SIV model of AIDS to assess the earliest host-virus interactions and mechanisms of inflammation and dysfunction in the gut, prior to CD4+ T cell depletion. An intestinal loop model was used to interrogate the effects of SIV infection on gut mucosal immune sensing and response to pathogens and commensal bacteria in vivo. At 2.5 days post-SIV infection, low viral loads were detected in peripheral blood and gut mucosa without CD4+ T cell loss. However, immunohistological analysis revealed the disruption of the gut epithelium manifested by decreased expression and mislocalization of tight junction proteins. Correlating with epithelial disruption was a significant induction of IL-1β expression by Paneth cells, which were in close proximity to SIV-infected cells in the intestinal crypts. The IL-1β response preceded the induction of the antiviral interferon response. Despite the disruption of the gut epithelium, no aberrant responses to pathogenic or commensal bacteria were observed. In fact, inoculation of commensal Lactobacillus plantarum in intestinal loops led to rapid anti-inflammatory response and epithelial tight junction repair in SIV infected macaques. Thus, intestinal Paneth cells are the earliest responders to viral infection and induce gut inflammation through IL-1β signaling. Reversal of the IL-1β induced gut epithelial damage by Lactobacillus plantarum suggests synergistic host-commensal interactions during early viral infection and identify these mechanisms as potential targets for therapeutic intervention.