Cell重要成果：构建初始态人类干细胞

　　

生物通报道  来自英国Babraham研究所的科学家，与剑桥干细胞研究所和欧洲生物信息学研究所的同事们在9月11日的《细胞》（Cell）杂志上发表了他们的最新研究成果，这为研究人员能够生成基础状态的、初始态（naïve）人类干细胞满足未来的医学应用增添了希望。

在这项研究中研究人员证实，只需重设转录因子控制回路，就可以将人类干细胞回复至一种基态，使其失去将它们标记为特异细胞谱系的一些特征，转而重新获得非特化细胞身份，拥有发育为所有细胞类型的无限潜力。

在这项研究中，研究人员将人类干细胞重设为一种多能性状态。以往的小鼠研究描绘出了基态小鼠干细胞的一些特征，该研究小组证实重新设置的人类多能干细胞很大程度上共享了这些特征，并确证了这些人类细胞的确回复至一种初始态。

Gabriella Ficz 博士、Wolf Reik 教授和Babraham研究所的同事们，针对这一基态人类干细胞展开分析，调查了细胞中的表观遗传调控。表观遗传是在DNA序列不发生改变的情况下，通过DNA修饰来影响基因表达。例如，DNA上的甲基化学标记可以沉默基因表达。

随着细胞呈现出确定的细胞身份，它们会获得一些表观遗传标记。因此，早期的胚胎细胞显示低甲基化水平，这与它们尚未定向至一种特殊的细胞命运相一致。去年，Babraham研究小组发现重设小鼠胚胎干细胞基因组发生了大范围的去甲基化（延伸阅读：北大、中科院Cell子刊发布表观遗传学重要发现 ）。

Ficz和Reik证实，总体上，这些重设人类干细胞显示整个基因组甲基化标记丧失；它们实质上擦除了一些表观遗传记忆。这种低水平DNA甲基化证实了它们与早期胚胎细胞相似，因此强有力地表明它们恢复了多能性。

Reik教授课题组的博士后研究人员Gabriella Ficz对这些细胞开展了表观遗传分析。Ficz说：“这项研究让我们朝着再生医学最终的目标：利用来自患者的细胞来避免细胞和器官替代治疗中的免疫排斥又迈近了一步。一切的关键在于阐明细胞需要什么才能在实现生存和增殖的同时确保它们丧失来源组织的记忆。成功地将胚胎干细胞应用于组织再生需要满足这两个条件。”

Babraham研究所的Wolf Reik教授说：“我们可将这种重编程比作为让细胞失忆，使得它们忘记它们以往做过的所有发育决定。将它们回复至这种状态，意味着我们可在随后控制它们的细胞决定，使我们能够生成所需的特殊细胞类型。这一领域有着巨大的医学潜力，例如向患者提供重设干细胞，我们有信心它们将发育为所需的正确细胞类型，如神经细胞。”

Babraham研究所所长Michael Wakelam教授说：“这些研究朝着解答人类干细胞是否可以被重设至一种基态，以及维持多能性的可行性这类相关的问题迈出了重要的一步。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Resetting Transcription Factor Control Circuitry toward Ground-State Pluripotency in Human

Current human pluripotent stem cells lack the transcription factor circuitry that governs the ground state of mouse embryonic stem cells (ESC). Here, we report that short-term expression of two components, NANOG and KLF2, is sufficient to ignite other elements of the network and reset the human pluripotent state. Inhibition of ERK and protein kinase C sustains a transgene-independent rewired state. Reset cells self-renew continuously without ERK signaling, are phenotypically stable, and are karyotypically intact. They differentiate in vitro and form teratomas in vivo. Metabolism is reprogrammed with activation of mitochondrial respiration as in ESC. DNA methylation is dramatically reduced and transcriptome state is globally realigned across multiple cell lines. Depletion of ground-state transcription factors, TFCP2L1 or KLF4, has marginal impact on conventional human pluripotent stem cells but collapses the reset state. These findings demonstrate feasibility of installing and propagating functional control circuitry for ground-state pluripotency in human cells.