中国学者Cancer cell发布癌症免疫新疗法

　　

生物通报道  来自香港大学、广州医学院、重庆医科大学等处的研究人员在新研究中证实，靶向性激活人类Vγ9Vδ2-T细胞可以控制EB病毒（Epstein-Barr virus,EBv）诱导的B细胞淋巴增生性疾病。这一重要的研究发现发表在9月13日的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。

论文的通讯作者是香港大学的涂文伟（Wenwei Tu）教授，其从事感染与免疫性疾病的防治与机理研究10余年，现兼任四川大学和重庆医科大学客座教授及博士生导师。

EBV系疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属，主要通过上呼吸道和消化道传播，但有报道亦可经输血传播和性活动传播。正常人群中EBV感染非常普遍，世界上约90%以上成人血清EBV抗体呈阳性。EBV在受感染宿主体内可处于一种终生潜伏的非致病状态，其可侵及B淋巴细胞、T细胞及NK细胞，其中以B淋巴细胞最为常见。

健康携带着每100万个单个核细胞可携带1-50个EBV基因组，病毒可周期性激活，从粘膜表面排出低水平的具有感染力的病毒颗粒，机体免疫功能明显降低时，免疫系统与病毒之间的平衡被打破，则可引起严重的相关疾病。EBV涉及广泛的B细胞淋巴增生性疾病（LPD）的发生，包括伯基特（Burkitt）淋巴瘤、经典的霍奇金淋巴瘤（cHL）及免疫减损个体发生的淋巴瘤（移植后和HIV相关的LPD）。

γδ-T细胞是脊椎动物体内T淋巴细胞的一个重要亚群，它在抗肿瘤和免疫调节等方面均具有重要的作用。Vγ9Vδ2-T细胞则是人外周血中γδ-T细胞的主要亚群，可以通过T细胞受体（TCR）识别病原微生物的非肽类抗原和类似于自然杀伤的两种方式发挥抗肿瘤作用。

在以往的研究中，涂文伟领导的港大研究小组证实临床上用于治疗骨质疏松症和佩吉特氏病的一种旧药：帕米磷酸钠（pamidronate）可通过提高人类的γδ-T细胞，来抑制流感病毒的复制，并预防肺炎（延伸阅读：港大发现控制流感的全新药物疗法）。

在这篇文章中，研究人员证实利用帕米磷酸钠扩增的人类Vγ9Vδ2-T细胞能够通过触发γ/δ-TCR和NKG2D受体以及结合Fas和TRAIL，有效地杀伤EBV转化的自体B淋巴母细胞系(lymphoblastoid cell line,LCL)细胞。

通过将EBV-LCL接种到Rag2−/−γc−/−小鼠和人源化小鼠体内，研究人员建立了与人类疾病具有近似特征的致命性EBv诱导B细胞淋巴增生性疾病。他们证实，只需过继转移帕米磷酸钠扩增的Vγ9Vδ2-T细胞，就可以有效地阻止Rag2−/−γc−/−小鼠形成EBv诱导B细胞淋巴增生性疾病，并导致EBV+荷瘤Rag2−/−γc−/−小鼠中EBv诱导B细胞淋巴增生性疾病消退。此外，他们还在人源化小鼠中证实，帕米磷酸钠治疗通过促使Vγ9Vδ2-T细胞选择性激活及扩增，阻止了EBv诱导B细胞淋巴增生性疾病形成。

这项研究为我们提供了原理证明，证实一种采用帕米磷酸钠的治疗方法可通过靶向Vγ9Vδ2-T细胞来控制EBv诱导B细胞淋巴增生性疾病。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Targeted Activation of Human Vγ9Vδ2-T Cells Controls Epstein-Barr Virus-Induced B Cell Lymphoproliferative Disease

Epstein-Barr virus-induced lymphoproliferative disease (EBV-LPD) after transplantation remains a serious and life-threatening complication. Herein we showed that the aminobisphosphonate pamidronate-expanded human Vγ9Vδ2-T cells efficiently killed EBV-transformed autologous lymphoblastoid B cell lines (EBV-LCL) through γ/δ-TCR and NKG2D receptor triggering and Fas and TRAIL engagement. By inoculation of EBV-LCL in Rag2−/−γc−/− mice and humanized mice, we established lethal EBV-LPD with characteristics close to those of the human disease. Adoptive transfer of pamidronate-expanded Vγ9Vδ2-T cells alone effectively prevented EBV-LPD in Rag2−/−γc−/− mice and induced EBV-LPD regression in EBV+ tumor-bearing Rag2−/−γc−/− mice. Pamidronate treatment inhibited EBV-LPD development in humanized mice through selective activation and expansion of Vγ9Vδ2-T cells. This study provides proof-of-principle for a therapeutic approach using pamidronate to control EBV-LPD through Vγ9Vδ2-T cell targeting.