RNAi二进宫

　　

——近期研究表明在一些针对肝脏疾病的临床研究进展中，基因沉默技术履行了它之前的承诺

生物通报道：早在16年前，科学家们就开始关注RNA干扰（RNAi）这种沉默基因的自然过程，在治疗方面的潜在作用了，尤其是治疗癌症和其它一些同样难以利用现有药物治疗的疾病。但是这些RNAi在临床上的治疗作用却败走麦城，不过值得庆幸的是，近期的一些研究表明了这种工具依然具有治疗潜力。

1998年Andrew Fire 和Craig Mello两位科学家首次在线虫中证明了RNAi的存在，这为他们带来了荣获诺贝尔生理或医学奖的殊荣。2001年马普研究所的生化学家Thomas Tuschl等人又在哺乳动物中发现了RNAi特异性沉默机制，自此之后，世界各地的科学家们纷纷开始利用这种技术选择性敲除细胞系和动物模型中的靶标基因。

“RNAi迅速成为基础研究的主力军，”Dicerna Pharmaceuticals的CEO Douglas Fambrough说，“这种工具易于使用，效果也很好。”

同时，科学界也逐渐对RNAi 疗法越来越感兴趣。除了其本身的方便性，RNAi也能阻止导致某种疾病的蛋白被翻译，并且也不用攻击疾病下游的分子级联反应（小分子药物的作用就是这个）。

比较于小分子药物，RNAi靶标特异性更强，能抑制即使无法结合小分子药物的蛋白的表达，Tekmira Pharmaceuticals公司总裁Mark Murray说。而且RNAi也可以通过单克隆抗体，靶向由于细胞内位置无法直接接触的蛋白，

在2005年，这一研究领域进入了一种被称为“非理性繁荣发展的时代”——尽管存在许多技术障碍，大型制药公司还是投入了上十亿的资金，用于RNAi治疗。许多生物技术公司纷纷跳入这一领域，尤其是利用目前治疗方法无法很好呈递遗传靶标的疾病。

但早期临床试验并没有得到预期的效果，其中最引人注目的就是医药与诊断公司OPKO Health 关闭了其已向RNAi三期临床试验，这项研究主要针对的是湿性老年黄斑变性（wet macular degeneration，生物通译）。其它的一些RNAi药物也发现会引发强烈的先天免疫反应，无法用于患者治疗。

之后几年这一领域一直笼罩在这种失望情绪中，进入了“怀疑和绝望的时代”。首先是2010年，罗氏关闭了已投资5亿美元的RNAi项目，第二年，辉瑞公司和雅培公司也从中脱身出了来，默克公司也关闭了其收购回来的Sirna Therapeutics RNAi实验室。

但在过去几年里，这一领域又重新获得了一些好消息，一些早期临床试验得到了好的结果，许多专家预测未来几年里美国FDA将能批准目前线上的一些RNAi药物。

一位科学家表示，“RNAi备受质疑的时代已经过去了。”

如今年上半年，一组研究人员就证明通过RNA干扰抑制PCSK9合成，提供了在胆固醇水平升高的健康人群中安全降低LDL胆固醇的途径。这一结果支持在高胆固醇血症患者中进一步评估ALN-PCS的作用，甚至包括正接受他汀类药物治疗者。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）可与LDL受体结合，使其降解。遗传学研究显示，PCSK9的功能缺失型突变可导致LDL胆固醇水平降低，心血管疾病风险也降低。ALN-PCS是一种抑制PCSK9合成的小干扰RNA，这项研究就评估了其在胆固醇水平升高、未用降脂治疗的健康志愿者中的疗效和安全性。

这项研究也是首次在人体试验中显示了RNAi药物对临床终点（LDL胆固醇）的影响。（生物通：张迪）

原文摘选:

The Second Coming of RNAi
Now showing clinical progress against liver diseases, the gene-silencing technique begins to fulfill some of its promises.