上海生科院Cell Research发表代谢研究新发现

　　

生物通报道  来自中国科学院上海生命科学研究院的研究人员发现，除去肝脏的Med23可通过调控FOXO1活性改善葡萄糖和脂类代谢。研究结果发表在9月16日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的王纲（Gang Wang）研究员是这篇论文的通讯作者。其课题组主要研究方向包括胚胎干细胞与诱导多能干细胞（iPS）的分子生物学调控，转录中介复合物（Mediaior Complex)与基因转录调控及其生物学功能。

2型糖尿病已成为了一种全球性的流行病，有超过3.15亿人受累于这一疾病。肥胖、糖代谢受损及血脂异常是这一疾病的主要特征，所有这些都与胰岛素抵抗和心血管高风险有着密切的关联。

肝脏作为胰岛素作用的重要靶器官,在能量平衡中起着至关重要的作用，多种信号通路协调特异的基因表达程序控制了肝脏能量代谢。在进食状态下，胰岛素通过促进外周组织如骨骼肌和脂肪组织摄入葡萄糖，抑制肝脏中的糖异生使得血糖维持在正常水平。除糖代谢之外，胰岛素还通过促进脂类合成以及抑制脂类降解调控了脂类代谢。这种代谢调控大多发生在基因表达水平，受复杂的信号和转录调控支配。

中介体复合物(Mediator Complex)是由多个在进化上高度保守的蛋白质组成的复合物，它是RNA聚合酶II（RNAPII）转录装置中的一个重要辅助因子， 是介于转录因子与RNA聚合酶II之间传递信息的桥梁，在各种生物过程中发挥重要作用。此外，中介体复合物还参与了染色质结构的调控、表观遗传沉默和mRNA加工等（延伸阅读：中科院最新PNAS癌症研究论文 ）。

在近期的研究中，王纲课题组的研究人员发现中介体复合物的MED23亚基是影响脂肪细胞分化的重要调节因子。敲除Med23可明显促进平滑肌分化而抑制脂肪细胞分化过程。鉴于肌肉和脂肪组织都参与了燃料代谢，研究人员推测MED23有可能在能量平衡调控中发挥重要的作用。

在这篇文章中，通过生成肝脏特异性Med23基因敲除小鼠并对其进行分析，研究人员发现除去肝脏中的Med23可以改善糖代谢和脂类代谢以及胰岛素反应，防止饮食诱导的肥胖。值得注意的是，在db/d小鼠中强有力地抑制肝脏Med23可显著改善血脂水平和血糖耐受性。

进一步的机制研究证实，MED23是通过调控一种关键的代谢转录因子FOXO1的转录活性来参与了糖异生以及胆固醇合成。事实上，除去肝脏的Med23可破坏中介体复合物以及RNA聚合酶II招募，减少FOXO1靶基因表达。此外，他们还在果蝇中证实抑制Med23可以部分阻断幼虫脂肪体和果蝇翅膀中dFOXO的活性，表明FOXO1与MED23之间的这种功能性互作在进化上保守。

这些新数据揭示了中介体复合物的MED23亚基是能量平衡的一个新型调控因子，为一些代谢疾病指出了新的潜在治疗策略。

这项研究得到了中科院、国家科技部和国家自然科学基金委的资金资助。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Liver Med23 ablation improves glucose and lipid metabolism through modulating FOXO1 activity

Mediator complex is a molecular hub integrating signaling, transcription factors, and RNA polymerase II (RNAPII) machinery. Mediator MED23 is involved in adipogenesis and smooth muscle cell differentiation, suggesting its role in energy homeostasis. Here, through the generation and analysis of a liver-specific Med23-knockout mouse, we found that liver Med23 deletion improved glucose and lipid metabolism, as well as insulin responsiveness, and prevented diet-induced obesity……