Diabetes:年龄依赖性糖尿病的分子机制

【字体: 时间:2014年09月19日 来源:生物通

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  最近,瑞士卡罗林斯卡学院的研究人员进行的一项最新研究表明,胰岛素分泌细胞的老化,与信号转导和胰岛素释放的逐步下降相关联。相关研究结果发表在最近的糖尿病顶级杂志《Diabetes》,为年龄相关的胰岛素分泌细胞受损和糖尿病,提供了一种新的分子机制。

  

生物通报道:最近,瑞士卡罗林斯卡学院的研究人员进行的一项最新研究表明,胰岛素分泌细胞的老化,与信号转导和胰岛素释放的逐步下降相关联。相关研究结果发表在最近的糖尿病顶级杂志《Diabetes》,为年龄相关的胰岛素分泌细胞受损和糖尿病,提供了一种新的分子机制。

对于许多疾病来说,老化是已知的最大危险因素之一,2型糖尿病也不例外。65岁以上的人,如果他们胰腺中的胰岛素分泌细胞不能弥补胰岛素抵抗,他们患2型糖尿病的风险就会升高。这些所谓的β细胞所分泌的胰岛素逐渐下降,被认为是疾病发展的一个主要因素,但是很少有人知道为什么会发生这种情况。

当这项研究的研究人员寻找衰老、β细胞功能障碍和糖尿病之间的关联时,他们仔细研究了钙离子。

本文第一作者、卡罗林斯卡学院Rolf Luft糖尿病和内分泌研究中心的Luo-Sheng Li称:“钙离子作为细胞内的信号介质,对于调节胰岛素分泌β细胞的功能和生存,起着至关重要的作用。”

研究人员研究了三种不同类型的小鼠,它们在年龄诱导的退化方面有所差异。第一种小鼠是转基因小鼠,其在细胞能量工厂——线粒体中积累DNA突变,从而过早衰老。第二种小鼠代表自然成熟老化的小鼠,而第三种小鼠则更耐受年龄诱导的退化。当比较这些小鼠时,研究人员发现,线粒体的功能随着年龄的增长而降低。β细胞中线粒体功能的年龄相关性减少,最终会导致胰岛素释放的下降。

研究表明,β细胞中自由钙离子浓度的调节受损,是线粒体功能障碍与胰岛素释放受损之间关联的根本分子机制。

本研究首席研究员、Rolf Luft糖尿病和内分泌学研究中心的Per-Olof Berggren说:“钙离子动力学中有缺陷的代谢诱导退化,反映了一个重要的年龄相关性表型,可能在2型糖尿病的发展中起关键的作用。这是重要的信息,可能为糖尿病的新治疗方案奠定基础。”

(生物通:王英)

延伸阅读:Nature:可治疗2型糖尿病的抑制剂化合物

生物通推荐原文摘要:
Defects in β-Cell Ca2+ Dynamics in Age-Induced Diabetes
Abstract: Little is known about the molecular mechanisms underlying age-dependent deterioration in β-cell function. We now demonstrate that age-dependent impairment in insulin release and thereby glucose homeostasis is associated with subtle changes in Ca2+ dynamics in mouse β-cells. We show that these changes are likely to be accounted for by impaired mitochondrial function and to involve PLC/InsP3-mediated Ca2+ mobilization from intracellular stores as well as decreased β-cell Ca2+ influx over the plasma membrane. We use three mouse models, namely a premature ageing phenotype, a mature ageing phenotype and an ageing-resistant phenotype. Premature ageing is studied in a genetically modified mouse model with an age-dependent accumulation of mtDNA mutations. Mature ageing is studied in the C57BL/6 mouse, whereas the 129 mouse represents a model that is more resistant to age-induced deterioration. Our data suggest that ageing is associated with a progressive decline in β-cell mitochondrial function that negatively impacts on the fine tuning of Ca2+ dynamics. This is conceptually important since it emphasizes that even relatively modest changes in β-cell signal-transduction over time lead to compromised insulin release and a diabetic phenotype.

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