曹义海教授Nature子刊揭示癌症转移新机制

　　

生物通报道  来自瑞典卡罗林斯卡（Karolinska）研究院、南京医科大学附属江苏省肿瘤医院的研究人员证实，TNF-α-TNFR1信号通路通过激活VEGFR3诱导了肿瘤淋巴管生成和转移。这项研究发表在9月17日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

领导这一研究是瑞典卡罗林斯卡研究院微生物和肿瘤生物学中心的曹义海（Yihai Cao）教授。曹教授是血管生成领域的国际知名专家，在血管生成的分子机制及其转化医学研究领域取得大量具有高度科学价值的创新性发现，发表SCI论文百余篇，其中有30多篇论文发表在Nature、Cell、Science杂志及其子刊上（延伸阅读：曹义海教授PNAS破解癌症谜题）。

肿瘤以其六个特征著称，包括不可控制的生长，不死性和侵犯其它组织的能力。越来越多的证据表明应该加入第七个特征——炎症。近年来的研究证明，炎症与一些肿瘤有着密切的关系。炎症不仅可能会促发肿瘤疾病，还可能与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。

淋巴管是淋巴系统的重要组成部分，它作为血管系统的补充，形成了一个循环网络系统，作用是收集组织间液、代谢产物、从毛细血管中漏出的大分子以及细胞成分，并将其转运回血液循环中。淋巴管在恶性肿瘤的生物学中扮演着重要的角色，肿瘤生长最初是通过简单的扩散方式获得所需营养的，淋巴管呈网状参与血流、氧气和淋巴成分的扩散，维持肿瘤生长。此外，淋巴管还有利于肿瘤细胞的存活和转移。并参与了肿瘤新生血管的形成，及间接促进肿瘤生长。

炎症和淋巴管生成这两个过程常常密切偶联在一起促进肿瘤的生长和侵袭，但目前仍未充分理解这一机制。在这篇文章中，研究人员报告称发现TNF-α显著地促进了肿瘤淋巴管生成和淋巴道转移。TNF-α-TNFR1信号通路通过VEGFR3依赖性的机制直接刺激了淋巴内皮细胞的活性。VEGFR3在体内淋巴管的生长中起至关重要的作用，阻断VEGFR3则可完全破坏TNF-α诱导的淋巴管生长。

此外，他们还证实TNF-α-TNFR1激活炎症巨噬细胞生成了高水平的VEGF-C来协同激活VEGFR3。在小鼠中遗传删除TNFR1 (Tnfr1−/−)或是耗尽肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)可以几乎完全地消除TNF-α诱导的淋巴管生成和淋巴道转移。功能获得性实验证实中Tnfr1−/− 小鼠重建Tnfr1+/+巨噬细胞可很大程度上恢复肿瘤淋巴管生成和淋巴道转移。

这些研究结果阐明了在癌症转移过程中炎症与淋巴管生成之间的密切相互作用，并表明了靶向TNF-α-TNFR1信号通路可能是一种潜在的淋巴道转移治疗干预策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TNFR1 mediates TNF-α-induced tumour lymphangiogenesis and metastasis by modulating VEGF-C-VEGFR3 signalling

Inflammation and lymphangiogenesis are two cohesively coupled processes that promote tumour growth and invasion. Here we report that TNF-α markedly promotes tumour lymphangiogenesis and lymphatic metastasis. The TNF-α-TNFR1 signalling pathway directly stimulates lymphatic endothelial cell activity through a VEGFR3-independent mechanism. However, VEGFR3-induced lymphatic endothelial cell tips are a prerequisite for lymphatic vessel growth in vivo, and a VEGFR3 blockade completely ablates TNF-α-induced lymphangiogenesis……

作者简介：

曹义海教授

1983年毕业于山东医学院获得学士学位，1986年毕业于中国医学科学院获得硕士学位，1993年于瑞典卡洛林斯卡医学院获得医学博士学位。然后在瑞士伯尔尼大学路得维希研究院和美国哈佛医学院儿童医院任职。1996年，曹义海教授任职于瑞典卡洛林斯卡医学院，2004年被瑞典卡洛林斯卡医学院微生物和肿瘤生物学中心聘任为终身教授。曹义海教授先后获得欧洲科学研究委员会高级研究奖、美国优秀人才Fulbrigt奖、法国人类前沿科技奖人才奖、瑞典卡罗林斯卡学院杰出教授奖、瑞典 Eric k Fernstroms杰出医学研究、丹麦哥本哈根大学荣誉医学博士学位等荣誉。

曹义海教授是血管生成领域的国际知名专家，研究领域成绩卓著，研究成果居于国际领先水平。在血管生成的分子机制及其转化医学研究领域取得了大量具有高度科学价值的创新性发现，包括一系列调节血管生成分子的发现，对影响病理性血管生成的信号传导通路的研究，以及针对肿瘤、眼疾、肥胖、糖尿病和心血管疾病的新型治疗方案的研究。这些研究成果达到了血管生成研究领域的国际领先水平，得到了国际公认，为推动该领域的学科发展做出了重要贡献。