姜黄素减缓间皮瘤进展的内在机制

　　

生物通报道：间皮瘤（mesothelioma）是发生在胸腔或腹腔内壁上的肿瘤，可分为良性或恶性。发生在胸腔的间皮瘤与石棉纤维的接触有极大的相关性，普遍与尘肺病（肺尘埃沉着病）同源。也因为如此目前世界各国都逐渐禁止使用石棉，以保障人民的健康。

一种常见的亚洲香料和癌症阻碍分子，在减缓间皮瘤进展方面展现出了前景。来自美国凯斯西储大学和德国Georg-Speyer-Haus生物医学研究所的科学家们表明，使用姜黄素（从姜黄根茎中提取得到的一种化学成分）和抗癌肽类，可增加一种蛋白抑制剂的水平，已知这种蛋白抑制剂能抗击这种癌症的进展。相关研究结果发表在最近的《Clinical Cancer Research》杂志。

恶性间皮瘤已经受到广泛的关注，因为它经常发生在接触石棉的人当中。然而，石棉并不一定会引起这种特殊的癌症，每年这种癌症夺去全世界43000人的生命。许多间皮瘤患者从未接触过石棉。

本文资深作者、凯斯西储大学医学院医学教授、凯斯综合癌症中心成员Afshin Dowlati博士称：“间皮瘤这种疾病，仍然是全球一个很大的负担，目前还没有最理想的治疗选择。我们必须找到更好的方法来治疗它。现在，我们了解了恶性间皮瘤细胞增殖和生长的驱动机制。”

引起许多癌症（尤其是间皮瘤）的罪魁祸首，是细胞内蛋白和转录因子STAT3（信号转导和转录激活因子3）。信号转导和转录激活，是指导细胞生长和存活的一个途径，转录因子是一种蛋白质，控制指导细胞的遗传信息如何运转。STAT3，因其可发送信号来触发人类癌症发生并为其持续生长供以能量，而臭名昭著。STAT3的主要中和剂是PIAS3（激活的STAT3的蛋白抑制剂）。PIAS3拥有抑制和阻断STAT3致癌能力的力量。

在这项研究中，研究人员评估了间皮瘤实体瘤组织样本中的PIAS3表达，以及蛋白抑制剂对STAT3活性的后续影响。组织样本来自于全国三个不同的地点，并记录每个样本的详细信息，如患者的存活时间和间皮瘤的类型。随后，研究人员将每个样本中的PIAS3水平与STAT3活性联系起来。此外，研究人员调查了姜黄素和从PIAS3片段提取的多肽，在体外对恶性间皮瘤细胞的影响。

Seidman 大学医院癌症中心癌症药物开发中心主任Dowlati指出：“在那些PIAS3很低的间皮瘤患者中，STAT3确实是被激活的。PIAS3较低、STAT3较高的间皮瘤患者，其过早死亡的机会更高。另一方面，具有高PIAS3水平的患者，一年内死亡的机会减少了44%，这是非常可观的。”

研究人员还发现，姜黄素和PIAS3肽类可提高PIAS3的水平，这会降低STAT3的活性，引起间皮瘤细胞的死亡。他们的研究，是关于这两种化合物治疗恶性间皮瘤功效的原理论证，是将治疗转向临床试验的第一步。此外，他们的研究结果表明，PIAS3可作为管理间皮瘤的一种预测性标志物，因为该疾病的肿瘤并不总是以一致、可预测的方式进展，即使当肿瘤分期、分级和临床表现相似时。

Dowlati称：“我们的研究结果表明，PIAS3表达对间皮瘤患者的生存有着积极的影响，PIAS3激活可能成为一种治疗策略。未来我们感兴趣的是，我们要找的更好、更简单的方法，通过使用合成PIAS3肽类或姜黄素类似物，来增强恶性间皮瘤的细胞内PIAS3水平。我们必须开发一种可由人体吸收的姜黄素类似物。目前，随香料姜黄摄入的姜黄素，实际上几乎没有被肠道吸收。”

他们的这项研究也有助于所有癌症的整体科学知识。Dowlati说：“我们的研究结果提出了一个问题，对于限制其他癌症的STAT3激活，PIAS3可能发挥了什么样的作用。我们有机会来扩展这一发现，因为许多癌症都是STAT3激活的。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Low PIAS3 Expression in Malignant Mesothelioma Is Associated with Increased STAT3 Activation and Poor Patient Survival
Abstract
Purpose: Deregulation of STAT3 activation is a hallmark of many cancer cells, and the underlying mechanisms are subject to intense investigation. We examined the extent of PIAS3 expression in mesothelioma cells and human tumor samples and determined the functional effects of PIAS3 expression on STAT3 signaling.

Experimental design: We evaluated the expression of PIAS3 in mesothelioma tumors from patients and correlated the expression levels with the course of the disease. We also measured the effects of enhanced PIAS3 activity on STAT3 signaling, cellular growth, and viability in cultured mesothelioma cells.

Results: Gene expression databases revealed that mesotheliomas have the lowest levels of PIAS3 transcripts among solid tumors. PIAS3 expression in human mesothelioma tumors is significantly correlated with overall survival intervals (P = 0.058). The high expression of PIAS3 is predictive of a favorable prognosis and decreases the probability of death within one year after diagnosis by 44%. PIAS3 expression is functionally linked to STAT3 activation in mesothelioma cell lines. STAT3 downregulation with siRNA or enhanced expression of PIAS3 both inhibited mesothelioma cell growth and induced apoptosis. Mesothelioma cells are sensitive to curcumin and respond by the induction of PIAS3. Corroborative evidence has been obtained from STAT3 inhibition experiments. Exposure of the cells to a peptide derived from the PIAS3 protein that interferes with STAT3 function resulted in apoptosis induction and the inhibition of cell growth.

Conclusion: These results suggest that PIAS3 protein expression impacts survival in patients with mesothelioma and that PIAS3 activation could become a therapeutic strategy.