PNAS：线粒体在神经退行性疾病中的作用

最近，美国犹他大学医学院的研究人员，阐释了一个长期存在的问题：线粒体在使人衰弱和致命性的运动神经元疾病中发挥了什么作用？他们制备了一种新的小鼠模型来研究这类疾病。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：最近，美国犹他大学医学院的研究人员，阐释了一个长期存在的问题：线粒体在使人衰弱和致命性的运动神经元疾病中发挥了什么作用？他们制备了一种新的小鼠模型来研究这类疾病。

生物化学教授Janet Shaw带领的研究小组发现，当健康、功能的线粒体无法沿着轴突（神经细胞的细胞本体长出突起，功能是传递细胞本体的动作电位至突触）移动时，小鼠会表现出神经退行性疾病的症状。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志，在研究中，Shaw及其同事称，他们的研究结果表明，运动神经元疾病可能是由线粒体沿脊髓和轴突的分布较差而造成的。本文第一作者Tammy T. Nguyen是犹他大学医学院的M.D./Ph.D医学课程学生，该项目旨在培养具备优秀临床技能和严谨科学训练的医生，将临床医学与基础研究联系在一起，改善卫生保健。

Shaw说：“长期以来，我们已经知道线粒体功能和分布与神经疾病之间的联系。但是我们并不清楚，是否缺陷的发生是因为线粒体不能到达正确的位置，或因为它们无法正常运作。”

线粒体是细胞内的细胞器，发挥多种功能，包括产生ATP——细胞将其转化为化学能量用以生存。因此，线粒体常被称为“细胞能量工厂”。它们对于防止过多的钙在细胞内积累，起着关键性的作用，这种积累可引起细胞凋亡。

线粒体要执行其功能，必须被分配到身体内的细胞中，这是在小蛋白“马达（motors）”（它沿轴突运输细胞器）的帮助下完成的。对于小蛋白“马达”运输线粒体来说，被称为线粒体Rho（Miro1）GTP酶的酶采取行动，将线粒体附着到马达蛋白上。为了研究线粒体的运动与运动神经元疾病之间有何联系，Nguyen制备了两种小鼠模型，在这些小鼠模型中产生Miro1的基因被敲除。第一只小鼠模型在胚胎期缺乏Miro1。第二只小鼠模型则在大脑皮质、脊髓和海马体缺乏这种酶。

研究人员发现，在胚胎期缺乏Miro1的小鼠具有运动神经元缺陷，使它们一出生就不能换气。在对小鼠进行检测后，Nguyen、Shaw及其同事发现，这些小鼠出生后，呼吸所需的神经元在其脑干上半部分是缺失的。对于呼吸也很重要的膈神经，也未充分发育。Shaw说：“我们认为，小鼠中出现的肢体障碍，表明运动神经元有缺陷。”

相反，大脑和脊髓中缺乏Miro1的小鼠，在出生时则很好，但是很快发展出神经学问题的迹象，例如隆起的脊柱、移动困难和足爪交叉紧握，出生后35天左右死亡。根据Shaw介绍，这些出现的症状与运动神经元疾病相似。

她说：“细胞中的线粒体功能似乎是好的，钙的水平是正常的。这第一次表明，限制线粒体的运动和分布，可能会导致神经疾病。”

本文共同作者、犹他大学神经学系的Stefan M. Pulst博士称，线粒体运输过程非常的重要，不仅仅对于运动神经元，对于其他神经元也是如此。“Miro1蛋白和两种动物模型，代表着研究ALS（渐冻人）和其他神经退行性疾病的一个突破性进展。”

虽然还需要更多的研究，但这项研究打开了一种可能性，即开发某种新药，部分地纠正线粒体的分布缺陷，以减缓运动神经元疾病的进展。首先，Shaw想制备一种模型，在成年小鼠中敲除Miro1基因，以观察是否结果可模拟神经系统疾病。

（生物通：王英）

延伸阅读：《Cell Reports》：退行性疾病治疗的新靶点

生物通推荐原文摘要：
Loss of Miro1-directed mitochondrial movement results in a novel murine model for neuron disease
Abstract: Defective mitochondrial distribution in neurons is proposed to cause ATP depletion and calcium-buffering deficiencies that compromise cell function. However, it is unclear whether aberrant mitochondrial motility and distribution alone are sufficient to cause neurological disease. Calcium-binding mitochondrial Rho (Miro) GTPases attach mitochondria to motor proteins for anterograde and retrograde transport in neurons. Using two new KO mouse models, we demonstrate that Miro1 is essential for development of cranial motor nuclei required for respiratory control and maintenance of upper motor neurons required for ambulation. Neuron-specific loss of Miro1 causes depletion of mitochondria from corticospinal tract axons and progressive neurological deficits mirroring human upper motor neuron disease. Although Miro1-deficient neurons exhibit defects in retrograde axonal mitochondrial transport, mitochondrial respiratory function continues. Moreover, Miro1 is not essential for calcium-mediated inhibition of mitochondrial movement or mitochondrial calcium buffering. Our findings indicate that defects in mitochondrial motility and distribution are sufficient to cause neurological disease.