李铭博士最新Cell文章解析重要的代谢通路

　　

生物通报道： 细胞需要根据当前的环境信号调整自己的大小和生长速度。人们发现，mTORC1（Mechanistic target of rapamycin complex 1）通路可以感知细胞应激、生长因子、以及营养物质的可用性（比如氨基酸和葡萄糖），并在此基础上控制细胞生长和机体的内部平衡。这一通路一直是科学家们关注的热点。

在营养物质（氨基酸）存在的情况下，Rag GTPase会将mTORC1招募到溶酶体使其激活，但此前人们并不清楚Rag的具体调控机制。Rag蛋白家族是类似Ras的小GTPase。

纪念斯隆－凯特琳癌症中心的免疫学家李铭（Ming O. Li）带领研究团队发现，生长调控子Sestrin能够对mTORC1信号通路进行负向调控，在缺乏氨基酸时抑制mTORC1的激活。这一成果发表在最近一期的Cell杂志上。

李铭博士早年毕业于复旦大学，于中国科学院上海生命科学研究院获得硕士学位，哥伦比亚大学获得博士学位，主要研究方向为探索正常的免疫系统如何在健康人体，以及疾病中发挥作用。（延伸阅读：专访李铭：在未知世界中徜徉探索）

研究人员发现，Sestrin能与异源二聚体RagA/B-RagC/D GTPase结合，是RagA和RagB的鸟嘌呤核苷酸解离抑制子（GDI）。

当Sestrin过表达时，氨基酸诱导的Rag鸟嘌呤核苷酸交换受到抑制，mTORC1无法易位到溶酶体。也就是说，就算存在氨基酸，mTORC1也无法激活。溶酶体内含有许多种水解酶类，能够分解很多种物质，是在细胞中起消化作用的重要细胞器。许多疾病都与溶酶体发生故障有关。

如果Sestrin中保守的GDI模体发生突变，mTORC1信号通路就会对营养状态不敏感，无法在缺乏氨基酸时正确失活。不过含有GDI模体的多肽，可以在这种情况下抑制mTORC1的信号。

研究显示，缺乏Sestrin会降低新生小鼠的存活率。这是因为，在新生小鼠的禁食阶段（neonatal fasting），多个器官中的mTORC1无法正确失活。

这项研究为人们揭示了mTORC1通路的一个重要调控机制。Sestrin蛋白家族能够通过GDI模体调控营养敏感性的Rag GTPase，进而控制mTORC1的信号传导。

 

生物通编辑：叶予

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Sestrins Function as Guanine Nucleotide Dissociation Inhibitors for Rag GTPases to Control mTORC1 Signaling