Cell:探秘癌细胞获得永生的第二途经

【字体: 时间:2014年09月28日 来源:生物通

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  维持称作为端粒的染色体末端部分,是能够不断进行分裂的细胞的一个必要特征,也是人类癌症的一个标志。在发表于本周《细胞》(Cell)杂志上的一项新研究中,Greenberg和同事们描述了癌细胞接管端粒维持中的一个过程来获得无限期寿命的一个机制。

  

生物通报道  维持称作为端粒的染色体末端部分,是能够不断进行分裂的细胞的一个必要特征,也是人类癌症的一个标志(延伸阅读:中科院Nature子刊解开青春之泉的秘密 )。“就像鞋带两端的塑料套一样,端粒使得DNA的末端免于磨损,”宾夕法尼亚大学Perelman医学院癌症生物学副教授Roger Greenberg博士说。

在发表于本周《细胞》(Cell)杂志上的一项新研究中,Greenberg和同事们描述了癌细胞接管端粒维持中的一个过程来获得无限期寿命的一个机制。

借助于一种特异的酶——端粒酶将重复的端粒DNA序列添加到染色体末端,在大多数的癌细胞类型中端粒保持完好无损。除了端粒酶,癌细胞还可以利用第二种与DNA修复机制相关的方法来维持端粒的长度,即端粒替代延长途经(alternative lengthening of telomeres,ALT)。一般说来,癌细胞是通过接管其中一种端粒维持机器来获得永生。总体上,大约15%的癌症是利用ALT过程来延长端粒,而一些癌症在40-50%的时间里利用ALT。

钓鱼

该研究小组证实,当DNA断裂时,它会触发诸如乳腺癌抑制蛋白BRCA2一类的DNA修复蛋白付诸行动,与其他的辅助蛋白一起附着到受损的DNA链上。这些蛋白质将DNA拉长,使能够搜索端粒DNA的互补序列。

Greenberg说:“就像鱼被拉向垂钓者一样,这一修复过程触动了端粒的移动和聚集。断裂的端粒利用不同染色体上的端粒——同源端粒来作为修复模板。”在利用ALT来维持端粒的癌细胞中,研究人员通过成像端粒聚集到一起显现了这一过程。

以往的研究证实,乳腺癌与BRCA1和BRCA2基因突变有关,参与BRCA相关信号通路的一些基因突变也与乳腺癌易感性有关联。新研究表明,和这些BRCA及其他相关蛋白有关的DNA修复系统故障与乳腺癌和卵巢癌有关联。

“我们对这一数据感到非常的兴奋,因为它提供了有关这一端粒维持机制的一些新认识,并指出了一些途经来思考BRCA依赖和非依赖的DNA重组。但与大多数的科学研究一样,它提出的问题远多过提供的答案。”

该研究小组想要找到其他与ALT相关的蛋白,并寻找一些小分子药物来靶向癌细胞中的这一端粒维持机制以选择性地杀死利用ALT的癌症类型。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Interchromosomal Homology Searches Drive Directional ALT Telomere Movement and Synapsis

Telomere length maintenance is a requisite feature of cellular immortalization and a hallmark of human cancer. While most human cancers express telomerase activity, ∼10%–15% employ a recombination-dependent telomere maintenance pathway known as alternative lengthening of telomeres (ALT) that is characterized by multitelomere clusters and associated promyelocytic leukemia protein bodies. Here, we show that a DNA double-strand break (DSB) response at ALT telomeres triggers long-range movement and clustering between chromosome termini, resulting in homology-directed telomere synthesis. Damaged telomeres initiate increased random surveillance of nuclear space before displaying rapid directional movement and association with recipient telomeres over micron-range distances. This phenomenon required Rad51 and the Hop2-Mnd1 heterodimer, which are essential for homologous chromosome synapsis during meiosis. These findings implicate a specialized homology searching mechanism in ALT-dependent telomere maintenance and provide a molecular basis underlying the preference for recombination between nonsister telomeres during ALT.

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