PNAS报道肝癌研究的潜在突破

最近，塔夫茨大学卡明斯兽医学院病理学副教授Arlin Rogers在肝癌研究中取得了一项突破，他们发现，催乳素——有助于哺乳期母亲产奶的一种激素，可以帮助预防这种疾病。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：在人类与疾病的斗争中，最终通常是后者占上风。对于晚期疾病患者来说，生物医学研究的步伐非常缓慢。它需要多年——否则数十年——的时间来了解疾病如何在体内蔓延，并开发出一种药物来治疗它。然后，在药物被批准用于人体临床试验研究之前，要花费无数年的时间在实验室和动物实验中进行测试。在开发出药物之前，有数百万人因HIV/AIDS失去了生命。

所以，如果一项研究突破可以为患者带来更直接的救助，将是非常令人振奋的。最近，塔夫茨大学卡明斯兽医学院病理学副教授Arlin Rogers在肝癌研究中取得了这样的一项突破，他们发现，催乳素——有助于哺乳期母亲产奶的一种激素，可以帮助预防这种疾病。

肝癌在美国比较少见，而肺癌、乳腺癌、前列腺癌和大肠癌是最常被诊断的癌症。但是根据世界卫生组织（WHO）资料显示，在世界范围内，肝癌是仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因。在东南亚和撒哈拉以南非洲地区，这种疾病特别流行，在这些地区肝癌与乙型和丙型肝炎病毒、以及食物和水供应中的毒素有关。

美国肝癌患者的数量也在增加，尤其是在20世纪70年代和80年代丙型肝炎被发现及对献血者进行常规检测之前，接受输血的那些人可能会患上肝癌。Rogers说：“许多血友病死于丙型肝炎，现在这些患者正患有慢性肝病，这可进展为肝硬化，然后是癌症。患有肥胖者和2型糖尿病的患者也会发展为慢性肝病，这会增加患癌症的风险。”

实验病理学博士Rogers在麻省理工学院从事研究人员时，开始研究肝癌，当时一种奇怪的现象引起了他的兴趣。在所有小鼠肝癌研究中，研究人员都只使用雄性小鼠。Rogers说：“那是因为雄性小鼠的患病率较高，所以只使用雄性动物会更便宜。似乎没有什么人有兴趣了解为什么会这样。”

脑垂体处方
在人类中，肝癌在男性中更加普遍，根据世界卫生组织数据显示，根据不同的国家，男性患病速度比女性高两到八倍。不成比例影响男性的疾病，如心血管疾病，都共有一个共同的慢性炎症状态，在这种状态下，身体的免疫反应会引起组织充满血细胞和化学物质。Rogers认为，肝癌可能也是这种情况。

但是，是什么影响男性和女性之间不同程度的炎症呢？明显的答案似乎是性激素，如睾酮和雌激素。然而，Rogers在回顾科学文献时，在20世纪40年代的一篇不起眼的论文中发现证明表明，根源可能在于身体的不同区域：脑下垂体（pituitary gland），可释放生长激素和催乳素。

在实验室中，Rogers及其同事将肝细胞暴露于脑下垂体激素。生长激素的影响不大；然而，催乳素可显著抑制某些炎症反应。基于这一惊人发现，Rogers推测，催乳素可能在保护女性预防肝癌的过程中发挥了作用。他说：“我认为，只关注雌激素和睾酮，太过于简单化了。这不是一个性激素的故事，这是一个脑垂体的故事。”

为了验证这一假设，Rogers进行了一系列的小鼠实验，包括使用不能产生催乳素的雌性和雄性小鼠。没有催乳素基因的雌性小鼠患上癌症的比率较高——75%，而具有催乳素的正常雌性小鼠只有10%患上癌症。甚至在雄性小鼠中都有作用，虽然不明显——具有催乳素的雄性小鼠与没有催乳素的雄性小鼠相比，患癌症的比率相近，但是只显示大约三分之一的肿瘤。他说：“我原以为会在雌性动物中看到效果，但是我没有料到在雄性小鼠中也会看到反应。催乳素甚至能帮助它们。”

这个发现为人类患者带来了希望，因为美国食品和药物管理局已经批准了一些药物，可人为地放大催乳素水平。这些药物，最常用于精神病或胃肠道疾病，有时被用来推动有产奶问题的初产母牛牛奶产量。Rogers在暴露于肝癌诱导化学品的小鼠中测试了这种药物。他发现，服用药物的雄性小鼠中，只有22%的小鼠肿瘤缩小，而没有服用药物的小鼠中这个比例为100%。

Rogers将相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。他希望这项研究有一天不仅可能会帮助美国的患者，而且还能帮助发展中国家的人，根据世界癌症基金会调查显示，在发展中国家中，约83%的肝癌病例发生。

他说：“如果我们在小鼠中发现的靶点，也在人类中起作用，我们就可以在将来把药物运送到亚洲和非洲。这些药物已经存在，它们已经得到批准。障碍也将被医生和患者接受。”目前，Rogers正与塔夫茨医学院中心的统计学家合作来判断，因其他疾病已经服用这些药物的患者是否其肝癌发病率更低。

如果使用催乳素诱导药物作为一种治疗方法成功用于临床试验，那么在这种药物作为处方药用于高患病风险的人之前，可能只需要几年的时间，而不是通常的几十年。Rogers说：“我们不认为将会治愈肝癌，但是可能有助于预防它。历史表明，减少癌症负担的最好方法就是阻止它的发生。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Prolactin prevents hepatocellular carcinoma by restricting innate immune activation of c-Myc in mice
Abstract：Women are more resistant to hepatocellular carcinoma (HCC) than men despite equal exposure to major risk factors, such as hepatitis B or C virus infection. Female resistance is hormone-dependent, as evidenced by the sharp increase in HCC incidence in postmenopausal women who do not take hormone replacement therapy. In rodent models sex-dimorphic HCC phenotypes are pituitary-dependent, suggesting that sex hormones act via the gonadal-hypophyseal axis. We found that the estrogen-responsive pituitary hormone prolactin (PRL), signaling through hepatocyte-predominant short-form prolactin receptors (PRLR-S), constrained TNF receptor-associated factor (TRAF)-dependent innate immune responses invoked by IL-1β, TNF-α, and LPS/Toll-like receptor 4 (TLR4), but not TRIF-dependent poly(I:C)/TLR3. PRL ubiquitinated and accelerated poststimulatory decay of a “trafasome” comprised of IRAK1, TRAF6, and MAP3K proteins, abrogating downstream activation of c-Myc–interacting pathways, including PI3K/AKT, mTORC1, p38 MAPK, and NF-κB. Consistent with this finding, we documented exaggerated male liver responses to immune stimuli in mice and humans. Tumor promotion through, but regulation above, the level of c-Myc was demonstrated by sex-independent HCC eruption in Alb-Myc transgenic mice. PRL deficiency accelerated liver carcinogenesis in Prl−/− mice of both sexes. Conversely, pharmacologic PRL mobilization using the dopamine D2 receptor antagonist domperidone prevented HCC in tumor-prone C3H/HeN males. Viewed together, our results demonstrate that PRL constrains tumor-promoting liver inflammation by inhibiting MAP3K-dependent activation of c-Myc at the level of the trafasome. PRL-targeted therapy may hold promise for reducing the burden of liver cancer in high-risk men and women.