同济大学首席科学家PNAS解析致癌信号通路

　　

生物通报道  来自同济大学、南开大学等处的研究人员在新研究中证实，受损的Hipp信号可促进Rho1–JNK依赖性的生长。这一研究发现发表在1月12日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

同济大学生命科学与技术学院教授、首席科学家薛雷（Lei Xue）是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向包括肿瘤发生的分子遗传学机制,细胞凋亡的分子生物学机制, 阿尔茨海默病的分子生物学机制,Pax基因对胚胎发育和器官形成的调控作用及机制,以及治疗肿瘤迁移和神经退行性疾病的中药筛选。

大量的研究证实，Hippo和JNK信号通路在生长调控中发挥着极其重要的作用，当两条信号通路调控失常时可促进肿瘤的发生。

Hippo 信号是首先在果蝇中发现的一个新的信号转导通路,通过协调细胞增殖和细胞凋亡在果蝇发育过程中起到控制细胞数量和器官大小的作用。其核心部分由一个级联的激酶系统构成,通过磷酸化下调Yorkie (Yki)的转录激活作用来调控靶基因表达，从而达到控制细胞数量和器官大小的作用。该机制的失效将导致果蝇器官庞大和组织的肿瘤样生长。在哺乳动物细胞中存在和果蝇高度保守的Hippo信号,构成该信号通路的各编码基因在多种人类肿瘤组织中存在表达沉默或功能丧失的突变,并且绝大多数已被认为具有肿瘤抑制基因的作用（延伸阅读：南开大学Nature子刊揭示重要癌症信号调控机制 ）。

JNK家族是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族成员之一,以JNK为中心的JNK信号通路可被包括Rho GTPases在内的细胞因子、生长因子、应激等多种因素触动,激活转录因子Jun和Fos。大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着至关重要的作用。但目前仍不是清楚两条信号通路是否相互作用或协调作用控制了生长。

在这篇文章中，研究人员证实受损的Hippo信号可通过Rho1诱导JNK激活。阻断Rho1–JNK信号可以抑制Yki诱导的过度生长，而异位表达Rho1则可通过阻止凋亡而促进组织生长。此外，他们证实Yki通过转录因子Sd直接调控了Rho1转录。

由此，这些研究结果揭示出了Hippo和JNK信号通路之间的一种新分子联系，表明了JNK信号在Hippo信号相关的肿瘤发生中起着重要的作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Impaired Hippo signaling promotes Rho1–JNK-dependent growth

The Hippo and c-Jun N-terminal kinase (JNK) pathway both regulate growth and contribute to tumorigenesis when dysregulated. Whereas the Hippo pathway acts via the transcription coactivator Yki/YAP to regulate target gene expression, JNK signaling, triggered by various modulators including Rho GTPases, activates the transcription factors Jun and Fos……

作者简介：

薛 雷

北京大学生物系学士，中国科学院上海细胞生物学研究所硕士，瑞士苏黎世大学分子生物学研究所博士，美国耶鲁大学医学院博士后。 历任耶鲁大学医学院副研究员 (Associate Research Scientist)，霍华德修斯医学研究院 (Howard Hughes Medical Institute) 研究专家 (Research Specialist)，自2008年9月起任同济大学生命科学与技术学院教授，博导，首席科学家。

研究方向：1. 肿瘤发生的分子遗传学机制；2.细胞凋亡的分子生物学机制；3.阿尔茨海默病的分子生物学机制；4.Pax基因对胚胎发育和器官形成的调控作用及机制；5.治疗肿瘤迁移和神经退行性疾病的中药筛选

研究领域：
JNK信号通道在细胞增殖、迁移、凋亡、应激反应和个体衰老中起着至关重要的作用，其失调可导致发育缺陷和过早衰老，并和肿瘤发生和迁移、免疫失调、阿尔兹海默症及多种重要疾病的发生与发展密切相关。
近年来，我们以果蝇为模式动物进行遗传筛选，找到了JNK信号通道上30多个新的基因，目前已分析鉴定其中部分基因，成果发表在Developmental Cell和Science 等国际顶级学术杂志。我们将继续研究其余的基因，探索它们在JNK信号通道中的分子功能，阐明其在细胞凋亡、个体衰老、癌症及阿尔兹海默症中的作用机制。
选择是一种行为，也代表着智慧，其调控分子和作用机制仍有待破解。我们利用果蝇的择偶方式和取向，研究选择的分子机制以及调控选择的遗传因素。
我们还建立了癌症和阿尔兹海默症的果蝇模型，并利用这些疾病模型筛选和检验各类中药成分对延缓衰老、治疗癌症和老年痴呆症等疾病的效果。