中美学者JBC解析lncRNA在EMT中的作用

【字体: 时间:2015年01月23日 来源:生物通

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  长非编码RNA(lncRNA)正成为各种生物学过程的一个关键调控因子,然而,lncRNA在上皮间质转化(EMT)中所起的作用,尚不明确。2015年1月20日,美国H. Lee Moffitt癌症中心和浙江肿瘤医院的研究人员,在《Journal of Biological Chemistry》发表了一项研究成果,解析了lncRNA在乳腺上皮细胞EMT过程中所起的作用。

  

生物通报道:长非编码RNA(lncRNA)正成为各种生物学过程的一个关键调控因子,然而,lncRNA在上皮间质转化(EMT)中所起的作用,尚不明确。2015年1月20日,美国H. Lee Moffitt癌症中心和浙江肿瘤医院的研究人员,在《Journal of Biological Chemistry》发表了一项题为“Long non-coding RNAs regulated by TGFβ: lncRNA-HIT mediated TGFβ-induced epithelial to mesenchymal transition in mammary epithelia”的研究成果,解析了lncRNA在乳腺上皮细胞EMT过程中所起的作用。

本文通讯作者为美国H. Lee Moffitt癌症中心的程金泉(Jin Q. Cheng)教授,程金泉教授为美国H. Lee Moffitt癌症中心终身教授,美国南佛罗里达大学兼职教授,天津市特聘讲座教授。研究方向为肿瘤分子生物学及病理学,研究领域包括肿瘤细胞信号转导、抗肿瘤药物的筛选等。目前在主持美国R01项目两项“IKKepsilon kinase in non-small cell lung cancer”、“microRNA in human ovarian cancer”及天津市国际合作重大项目等,发表高水平SCI论文103余篇。

LncRNA是长度大于200个核苷酸的转录本,含有不开放阅读框,缺乏蛋白质编码能力。虽然比起蛋白质编码基因和microRNA来说,它们不太保守,但越来越多的证据表明,lncRNA在多种多样的细胞过程中发挥作用,例如细胞生长、生存、迁移、侵袭和分化。TGFβ通路部分负责上皮间质转化(EMT),原代上皮细胞主要通过EMT这个过程获得间充质基因标签,变得更有运动性和侵入性,最终导致转移。LncRNA由TGFβ调控,它们在哺乳动物乳腺上皮细胞EMT过程中所起的作用尚不明确。

TGFβ可结合一种跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶异聚复合体,I型和II型TGFβ受体(TβRI和TβRII)。随着配体与TβRII结合,I型受体被招募到配体-受体复合物,在那里组成性激活TβRII可反向激活TβRI。激活的TβRI可使受体特异性Smad2和Smad3磷酸化。磷酸化的Smad2/Smad3与Smad4联系在一起作为一个异聚复合物,并易位到细胞核,从而导致一系列基因的转录诱导或抑制。

在这之前,该研究小组和其他研究机构表明,TGFβ通路所调控的蛋白编码基因和microRNA,在驱动EMT和乳腺癌转移过程中发挥重要的作用。因此,该研究小组推测,lncRNA同样可以被调节以响应TGFβ,并在乳腺肿瘤的发生过程中起一定作用。

在这项研究中,研究人员描述了在TGFβ诱导EMT后NMuMG细胞中的lncRNA变化。AK020562——一个不典型的lncRNA,位于HOXA基因簇中,可由TGFβ显著诱导,因此被命名为lncRNA-HIT。删除lncRNA-HIT可抑制TGFβ诱导的NMuMG迁移、入侵和EMT,并降低4T1原位小鼠移植瘤模型中的原发肿瘤生长和转移。

与蛋白质编码基因组相比,lncRNA在物种间的保守性仍然没有得以很好的定义和理解。尽管存在这种矛盾,lncRNA-HIT在从小鼠到人类的序列和染色体定位中,仍然是极为保守的。研究人员能够在人类中检测到lncRNA-HIT,并发现它们的表达增高与乳腺癌的进展直接相关。

总而言之,这些数据表明,一小部分lncRNA(例如lncRNA-HIT)在EMT调控和乳腺癌侵袭、转移过程中发挥极其重要的作用,并可能是乳腺癌的一个潜在治疗靶点。

(生物通:王英)

延伸阅读:一个lncRNA可能是成功受孕的关键

生物通推荐原文摘要:
Long non-coding RNAs regulated by TGFβ: lncRNA-HIT mediated TGFβ-induced epithelial to mesenchymal transition in mammary epithelia
Abstract: Long noncoding RNAs (lncRNAs) are emerging as key regulators in various biological processes. Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is a developmental process hijacked by tumor cells to depart from the primary tumor site, invade surrounding tissue, and establish distant metastases. Transforming growth factor beta (TGFβ) signaling has been shown to be a major inducer of EMT and to facilitate breast cancer metastasis. However, lncRNA in this process remains largely unknown. Here we report lncRNA profile in the mouse mammary epithelial NMuMG cells upon TGFβ induction of EMT. Among 10,802 lnRNAs profiled, over 600 were up-regulated and down-regulated during the EMT, respectively. Further, we identify that lncRNA-HIT (HOXA antisense transcript induced by TGFβ) mediates TGFβ function, i.e., depletion of lncRNA-HIT inhibits TGFβ-induced migration, invasion, and EMT in NMuMG. LncRNA-HIT is also significantly elevated in the highly metastatic 4T1 cells. Knockdown of lncRNA-HIT in 4T1 results in decrease of cell migration and invasion. Moreover, lncRNA-HIT is conserved in human and elevated expression associates with more invasive human breast carcinoma in patients. Collectively, these data suggest that a subset of lncRNAs such as lncRNA-HIT play a significant role in regulation of EMT and breast cancer invasion and metastasis, and could be potential therapeutic targets in breast cancers.

 

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