中科院学者Nature子刊发表中药免疫研究成果

来自中科院上海有机所，上海药物研究所的研究人员完成了一种传统中药：杠柳有效成分杠柳苷Periploside A的首次全合成。这种成分被证明具有显著的免疫抑制活性，佐证了杠柳在祛风湿、强筋骨等方面的作用。

　　

生物通报道：来自中科院上海有机所，上海药物研究所的研究人员发表了题为“Total synthesis of periploside A, a unique pregnane hexasaccharide with potent immunosuppressive effects”的文章，完成了一种传统中药：杠柳有效成分杠柳苷Periploside A的首次全合成。这种成分被证明具有显著的免疫抑制活性，佐证了杠柳在祛风湿、强筋骨等方面的作用。

这一研究成果公布在1月19日Nature Communications杂志上。

领导这一研究的是生命有机化学国家重点实验室的俞飚研究员，俞飚研究员曾在国际上领先完成了一系列具有重要生理活性的结构新颖而复杂的天然糖缀合物的全合成，如抗肿瘤活性物质，开拓了对糖缀合物化学合成的前沿水平。

杠柳（Periploca sepium Bge.）产于我国北部以及长江流域各省区，其干燥根皮又名北五加皮或香加皮等，具有祛风湿、强筋骨的作用。现在生物学证明其有效成分杠柳苷具有显著的免疫抑制活性，佐证了该中药用于治疗类风湿症的功效。而杠柳苷的确切结构直到2011年才由中科院上海药物所的赵维民等通过X-射线单晶衍射得到确定，证明该类化合物具有一个独特的亚甲基缩醛桥连的七元环原酸酯结构。

在这篇文章中，研究人员通过总计76步、线性最长29步和9.2%的总产率，完成了Periploside A的首次全合成。研究显示该类化合物具有一个独特的亚甲基缩醛桥连的七元环原酸酯结构，这一前所未有的结构模块加之连续的2-脱氧-beta-糖苷键，使得它的化学合成极具挑战性。

为此研究人员利用分子内缩醛环化反应成功地构建了七元环原酸酯的核心骨架，并应用该课题组原创的三氟亚胺酯糖苷化和金催化糖苷化反应，完成了原酸酯二糖与甾体苷元的拼接以及脱氧四糖的延伸。

此外，这一研究组还合成了杠柳苷的多个差向异构体等系列类似物。活性测试表明，其中的七元环原酸酯的化学连接是该类分子免疫抑制活性的关键基团。这一工作为进一步研究该类化合物的免疫抑制机理和用于免疫抑制类药物的研发打下了基础。

俞飚课题组近年来还发展了一类全新的糖苷化反应：一价金催化的以糖基邻炔基苯甲酸酯为给体的糖苷化反应。该反应与经典糖苷化反应相比具有一系列突出的优点，这些优点已被系列报道。

由于该反应中给体稳定、活化条件温和、没有引入亲核物种，因此，可以用酸敏感的叔丁氧羰基（Boc）这样的保护基来保护的嘌呤类碱基作为反应受体来进行N－糖苷化反应。这样，不仅克服了嘌呤在常规溶剂中的溶解性差的问题，而且完全控制了反应的区域选择性。这一合成核苷的新方法可望用于大量核苷类化合物的合成。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Total synthesis of periploside A, a unique pregnane hexasaccharide with potent immunosuppressive effects

Periploside A is a pregnane hexasaccharide identified from the Chinese medicinal plant Periploca sepium, which features a unique seven-membered formyl acetal bridged orthoester (FABO) motif and potent immunosuppressive activities. Here, we show the synthesis of this molecule in a total of 76 steps with the longest linear sequence of 29 steps and 9.2% overall yield. The FABO motif is constructed via a combination of Sinaÿ’s and Crich’s protocol for the formation of orthoester and acetal glycosides, respectively. The 2-deoxy-β-glycosidic linkages are assembled stereoselectively with judicious choice of the glycosylation methods. The epimer at the spiro-quaternary carbon in the FABO motif has also been elaborated in a stereo-controlled manner. This epimer, as well as the synthetic analogues bearing the FABO motif, retain largely the inhibitory activities of periploside A against the proliferation of T-lymphocyte, indicating the importance of the chemical connection of the FABO motif to their immunosuppressive activity.

作者简介：

俞飚,博士，1967年11月生，中国科学院上海有机化学研究所研究员、副所长，生命有机化学国家重点实验室主任。
　　
　　俞飚研究员从事糖及糖缀合物的合成化学研究。主持了国家基金委杰出青年基金、重点基金、科技部“973”课题和国家重大新药创制专项等项目。在国际上领先完成了一系列具有重要生理活性的结构新颖而复杂的天然糖缀合物的全合成，如抗肿瘤活性物质，开拓了对糖缀合物化学合成的前沿水平。发展了一系列复杂糖缀合物的高效合成方法和策略，已得到国际同行所普遍采用，实现了一系列以前不能实现的糖苷化连接反应。开创性地对中草药中的主要皂甙和黄酮苷成分的化学全合成和活性结构的关系，先后完成了数百个化合物的全合成，解决了这些活性化合物的天然产物的来源问题。
　　
　　在重要学术刊物发表论文180余篇，他人引用超过2000次，其中以第一作者/通讯作者发表论文140余篇；获授权专利12项。是国际碳水化合物组织的首位中国代表、国际专业期刊《碳水化合物》等的编委，近年来连续应邀在国际系列专业会议上做邀请报告。获得国家自然科学奖二等奖、中科院杰出青年、中国化学会青年化学奖和礼来杰出科研奖等奖励与荣誉。