广州生物院****Hepatology发表新成果

【字体: 时间:2015年01月29日 来源:生物通

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  最近,来自中国科学院广州生物医药与健康研究院和中国科技大学的研究人员,在国际肝脏病学研究领域顶级杂志《Hepatology》发表一项最新研究成果。这项研究表明,Alpers综合征肝细胞样细胞(AHS iPSCs-Hep)对于丙戊酸(VPA)诱导的线粒体依赖性凋亡途径更加敏感,这种作用是通过线粒体通透性转换孔(mPTP)开放所介导的。这是在遗传性疾病中使用iPSCs的第一个毒性模型,也将促进治疗靶标的药物评估。

  

生物通报道:日前,《自然》杂志出版《2014自然指数中国增刊》,介绍了中国主要科研机构和大学对全球科学发展的贡献、科研产出领先的十大城市,并专版介绍了中科院广州生物医药与健康研究院的学术情况。《自然》述评中科院广州生物院去年进展

最近,来自中国科学院广州生物医药与健康研究院和中国科技大学的研究人员,在国际肝脏病学研究领域顶级杂志《Hepatology》发表题为“Valproic acid-induced hepatotoxicity in alpers syndrome is associated with mPTP opening dependent apoptotic sensitivity in an iPSC model”的最新研究成果。这项研究表明,Alpers综合征肝细胞样细胞(AHS iPSCs-Hep)对于丙戊酸(VPA)诱导的线粒体依赖性凋亡途径更加敏感,这种作用是通过线粒体通透性转换孔(mPTP)开放所介导的。这是在遗传性疾病中使用iPSCs的第一个毒性模型,也将促进治疗靶标的药物评估。

本文通讯作者为中科院广州生物医药与健康研究院研究员刘兴国博士,刘兴国博士2002年毕业于山东大学生命科学学院,2007年在清华大学生物科学与技术系获博士学位,2007年至2010年在美国托马斯杰斐逊大学从事博士后研究,2010年至今任中科院广州生物医药与健康研究院研究员、中科院****。国际杂志Frontiers in Genetics of Aging 编委、广东省自然科学杰出青年基金获得者。主要研究领域:干细胞命运调控中的核与线粒体等细胞器重塑;人类线粒体疾病的病理与干细胞治疗。曾经在EMBO J、Cell Death & Differentiation 、FEBS letters等国际学术期刊发表论文。

丙戊酸(VPA)被广泛应用于治疗癫痫、偏头痛、慢性头痛、双相情感障碍,并作为辅助性化疗,但是可能会导致特异性肝损伤。Alpers综合征(AHS),是由线粒体DNA聚合酶γ(POLG)突变而引起的一种遗传性神经代谢紊乱,与致命性VPA肝毒性发展风险增加有关。然而,这一临床谜团的相关机制仍然是未知的。

在这项研究中,研究人员将来自于两名AHS患者的纤维母细胞,重编程为诱导多能干细胞,然后分化为肝细胞样细胞(AHS iPSCs-Hep)。与对照细胞相比,这两种AHS iPSCs-Hep对VPA诱导的线粒体依赖性细胞凋亡都更为敏感,从而表明它们有更有活性的caspase-9和细胞色素c释放。

值得注意的是,在AHS iPSCs-Hep中,可溶性和低聚OPA1(它们共同保持嵴紧密连接)的水平降低。此外, POLG突变细胞显示出降低的POLG表达、线粒体DNA(mtDNA)数量、线粒体ATP生产以及异常的线粒体超微结构,接着分化成肝细胞样细胞。由线粒体通透性转换孔(mPTP)开放所引起的超氧炫(Superoxide flashes)、超氧化物生产的自发性爆发,在AHS iPSCs-Hep中更频繁的发生。

此外,mPTP抑制剂——环孢霉素A(CsA)可修复AHS iPSCs-Hep中VPA诱导的凋亡敏感性。这一结果表明,靶定mPTP开放,可能是防止AHS患者中VPA所致肝毒性的一种有效方法。此外,肉毒碱或N-乙酰半胱氨酸(NAC)——已被用于VPA诱导的肝毒性的治疗,能够修复AHS iPSCs-Hep中VPA诱导的凋亡敏感性。

总而言之,AHS iPSCs-Hep对于VPA诱导的线粒体依赖性凋亡途径更加敏感,这种作用是通过mPTP开放所介导的。这是在遗传性疾病中使用iPSCs的第一个毒性模型,也将促进治疗靶标的药物评估。

(生物通:王英)
注:Alpers syndrome,又称阿-斯(Aarskog-Scott)氏综合征。一种伴性隐性遗传疾病。其特点为身材小,典型三角面,眦距增宽,眼眶距增宽伴双侧上睑下垂,鼻孔前倾,上唇宽,手宽且短、呈爪状伴轻度并指,趾短、足宽并下肢内弯,常有腹股沟疝,有时可有斜视、远视散光及大角膜。

生物通推荐原文摘要:
Valproic acid-induced hepatotoxicity in alpers syndrome is associated with mPTP opening dependent apoptotic sensitivity in an iPSC model
Abstract:Valproic acid (VPA) is widely used to treat epilepsy, migraine, chronic headache, bipolar disorder, and as adjuvant chemotherapy, but potentially causes idiosyncratic liver injury. Alpers syndrome (AHS), a neurometabolic disorder caused by mutations in the mitochondrial DNA polymerase gamma (POLG), is associated with an increased risk of developing fatal VPA hepatotoxicity. However, the mechanistic link of this clinical mystery remains unknown. Here, fibroblasts from two AHS patients were reprogrammed to induced pluripotent stem cells, and then differentiated to hepatocyte-like cells (AHS iPSCs-Hep). Both AHS iPSCs-Hep are more sensitive to VPA-induced mitochondrial dependent apoptosis than controls, showing more activated caspase-9 and cytochrome c release. Strikingly, levels of both soluble and oligomeric OPA1, which together keep cristae junctions tight, are reduced in AHS iPSCs-Hep. Furthermore, POLG mutation cells show reduced POLG expression, mitochondrial DNA (mtDNA) amount, mitochondrial ATP production as well as abnormal mitochondrial ultrastructure following differentiation to hepatocyte-like cells. Superoxide flashes, spontaneous bursts of superoxide generation, caused by opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP), occur more frequently in AHS iPSCs-Hep. Moreover, the mPTP inhibitor, cyclosporine A (CsA), rescues VPA-induced apoptotic sensitivity in AHS iPSCs-Hep. This result suggests that targeting mPTP opening could be an effective method to prevent hepatotoxicity by VPA in AHS patients. In addition, carnitine or N-acetylcysteine (NAC), which has been used in the treatment of VPA-induced hepatotoxicity, is able to rescue VPA-induced apoptotic sensitivity in AHS iPSCs-Hep. Conclusion: AHS iPSCs-Hep are more sensitive to the VPA-induced mitochondrial dependent apoptotic pathway, and this effect is mediated by mPTP opening. This is the first toxicity model in genetic diseases using iPSCs, which also will enable the evaluation of drugs for the therapeutic target.

 

 

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