PNAS：一些HIV疫苗为何产生反效果？

被设计用于防御HIV的疫苗可能会产生反效果，并导致感染率增加。这个不幸的结果在多个疫苗临床试验中已被观察到。最近发表的一项研究结果，对这种适得其反的效果做出了一个简单解释：疫苗接种可以提高作为病毒靶点的免疫细胞的数量。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：被设计用于防御HIV的疫苗可能会产生反效果，并导致感染率增加。这个不幸的结果在多个疫苗临床试验中已被观察到。

美国埃默里大学Yerkes国家灵长类动物研究中心的科学家，最近发表的一项研究结果，对这种适得其反的效果做出了一个简单解释：疫苗接种可以提高作为病毒靶点的免疫细胞的数量。在HIV传播的非人灵长类模型中，门户粘膜组织中病毒靶细胞的水平越高，感染风险就越高。

相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志，建议疫苗研究人员在评估潜在的HIV/AIDS疫苗时，可能需要避开那些在粘膜组织中激活过多靶细胞的疫苗。

本文资深作者、Yerkes国家灵长类动物研究中心微生物学和免疫学主任Guido Silvestri说：“为什么很难研制出AIDS疫苗？其中一个原因就是，病毒正好会感染任何疫苗应该诱导的那些免疫系统细胞。”

Silvestri也是埃默里大学医学院病理学和实验医学教授、以及乔治亚研究联盟杰出学者。本文第一作者是资深研究专家Diane Carnathan博士，来自Wistar研究所、Inovio制药和宾夕法尼亚大学的同事也参与了此项研究工作。

大部分HIV/AIDS疫苗研究一直都专注于开发某种疫苗，刺激抗病毒T细胞。T细胞根据其表面存在的分子而被分为两大类。CD8是“杀伤”细胞的标记，而CD4则是“辅助”细胞的标记。CD4+ T细胞已知是HIV和SIV（猴免疫缺陷病毒）感染的主要对象，而一些研究则提出，CD8+ T细胞可能在控制感染的过程中很有应用价值。

在这项研究中，研究人员用5种不同的疫苗组合使恒河猴获得免疫性，这些疫苗编码仅存在于病毒内的SIV蛋白。本实验策略目的是检测细胞介导免疫的效果，而不用刺激中和性抗体的产生，科学家称之为“简化方法”。

恒河猴先接受一个初始免疫，随后，在16和32周后进行两次加强注射。然后，这些恒河猴被暴露于重复的、低剂量的直肠内SIV挑战，每周一次，最多15次。一般来说，免疫治疗并没有预防SIV感染。而所有免疫的恒河猴具有可检测到的循环“杀伤”CD8+细胞，这些细胞和预防感染之间并没有相关性。

然而，Silvestri说，最重要的结果在于，被感染的恒河猴在挑战之前其直肠活检就显示较高水平的活化CD4+T细胞。

他解释说：“这项研究表明，如果一种疫苗可诱导粘膜组织中高水平的活化CD4+ T细胞，那么疫苗的任何潜在保护作用都可能会受到阻碍。”

该研究详述了疫苗开发方面HIV所提出的独特挑战，也强调了追求疫苗概念的重要性，以及引起强烈抗病毒免疫反应、而不会增加病毒门户入口中CD4+T细胞数量的产品。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Activated CD4+CCR5+ T cells in the rectum predict increased SIV acquisition in SIVGag/Tat-vaccinated rhesus macaques
Abstract: An effective T-cell–based AIDS vaccine should induce strong HIV-specific CD8+ T cells in mucosal tissues without increasing the availability of target cells for the virus. Here, we evaluated five immunization strategies that include Human adenovirus-5 (AdHu5), Chimpanzee adenovirus-6 (AdC6) or -7 (AdC7), Vaccinia virus (VV), and DNA given by electroporation (DNA/EP), all expressing Simian immunodeficiency virus group specific antigen/transactivator of transcription (SIVmac239Gag/Tat). Five groups of six rhesus macaques (RMs) each were vaccinated with DNA/EP-AdC6-AdC7, VV-AdC6-AdC7, DNA/-EP-VV-AdC6, DNA/EP-VV-AdC7, or AdHu5-AdHu5-AdHu5 and were challenged repeatedly with low-dose intrarectal SIVmac239. Upon challenge, there were no significant differences among study groups in terms of virus acquisition or viral load after infection. When taken together, the immunization regimens did not protect against SIV acquisition compared with controls but did result in an ∼1.6-log decline in set-point viremia. Although all immunized RMs had detectable SIV-specific CD8+ T cells in blood and rectal mucosa, we found no correlation between the number or function of these SIV-specific CD8+ T cells and protection against SIV acquisition. Interestingly, RMs experiencing breakthrough infection showed significantly higher prechallenge levels of CD4+C-C chemokine receptor type 5 (CCR5)+HLA-DR+ T cells in the rectal biopsies (RB) than animals that remained uninfected. In addition, among the infected RMs, the percentage of CD4+CCR5+Ki-67+ T cells in RBs prechallenge correlated with higher early viremia. Overall, these data suggest that the levels of activated CD4+CCR5+ target T cells in the rectal mucosa may predict the risk of SIV acquisition in RMs vaccinated with vectors that express SIVGag/Tat.