中山大学应用LncRNA芯片研究儿童急性淋巴细胞白血病lncRNA作用机制

【字体: 时间:2015年01月06日 来源:康成生物

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  中山大学生命科学学院陈月琴教授主要从事发育和疾病非编码RNA调控的研究。近期,其研究团队应用Arraystar Human LncRNA芯片发现儿童急性淋巴细胞白血病MLL基因重排亚型独特的lncRNA表达谱特征,找到疾病通路相关的lncRNA分子,并证明疾病中表观遗传学改变对lncRNA的表达的影响。

  

  中山大学生命科学学院陈月琴教授主要从事发育和疾病非编码RNA调控的研究。近期,其研究团队应用Arraystar Human LncRNA芯片发现儿童急性淋巴细胞白血病MLL基因重排亚型独特的lncRNA表达谱特征,找到疾病通路相关的lncRNA分子,并证明疾病中表观遗传学改变对lncRNA的表达的影响。该成果发表在2014年1月Human Molecular Genetics (影响因子7.692) 上。(芯片实验由康成提供技术服务

研究背景:

   位于染色体11q23的MLL基因重排是造血系统肿瘤中常见的遗传学改变,占婴儿ALL病例的80%。MLL-基因重排的三个主要的位点:t(4;11), t(11;19)以及 t(9;11),分别产生MLL-AF4,MLL-ENL 以及 MLL-AF9三种融合蛋白。MLL基因重排的儿童白血病大多恶性程度高,对化疗不敏感,缓解率低,已成为急性白血病中的一个特殊亚型。LncRNA是近年来分子遗传学的研究热点,了解MLL亚型lncRNA的表达谱以及lncRNA在该类疾病中的病理机制十分必要。

研究思路:

   在这项新研究中,研究人员对23例儿童急性淋巴细胞白血病患者以及3例健康的骨髓样品进行lncRNA表达谱检测(Arraystar Human LncRNA V2.0平台)。通过生物信息分析,发现MLL-基因重排的患者的mRNA表达模式以及lncRNA的表达模式与健康以及MLL-野生型的患者有明显的区别。同属于MLL-重排的患者,lncRNA表达谱还可以将其进一步细分成三个亚型,对应于MLL基因的三种重排形式。此外,小于1岁的MLL-基因重排患者的lncRNA表达谱特征和其他儿童患者也有显著差异。这些结果证明lncRNA可作为急性淋巴细胞白血病疾病分型的分子标志物。

   然后,研究人员对lncRNA进行功能研究。应用lncRNA-mRNA共表达分析(coding and noncoding coexpresssion, CNC)发现ENST00000418618,NR_027085与MLL融合蛋白的靶标基因有共表达模式。利用siRNA分别下调这两个lncRNA,证明ENST00000418618和NR_027085有明显的促进细胞凋亡以及抑制细胞生长的作用,提示这两个lncRNA与MLL-r型白血病发生、发展存在密切的关系。

   最后,表观遗传对基因表达的调控一直是疾病研究的热点,已有研究数据表明MLL-基因重排型白血病中H3K79的甲基化异常。研究人员将组蛋白H3K79甲基化图谱和lncRNA表达谱进行比对,发现MLL-基因重排白血病患者的样品中部分差异表达的lncRNA同时带有H3K79甲基化的修饰。ChIP-PCR实验证实这些lncRNA的表达受H3K79甲基化调控。

技术路线: 


 
结果展示:


 
A. 聚类图显示差异表达的lncRNA
B. CNC分析筛选与疾病关键基因关联的lncRNA

研究意义:

   该研究对儿童急性淋巴细胞白血病的lncRNA表达谱特征进行了细致而深入的分析,其结果表明lncRNA可作为疾病分型的分子标志物。巧妙应用生物信息手段发掘疾病过程中关键lncRNA分子及其表观遗传调控机制,并通过细胞学及分子生物学方法予以证明。该研究对儿童白血病的临床诊断和疾病分子机制探索具有重要的贡献。

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原文出处:
A distinct set of long non-coding RNAs in childhood MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia: biology and epigenetic target. Human Molecular Genetics. 2014 Jun 15;23(12):3278-88.
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