Science解密重要代谢信号通路

在调控细胞和生物体生长中发挥至关重要作用的哺乳动物靶蛋白雷帕霉素复合物1(mTORC1)信号通路以复杂性著称，一直以来这一信号通路似乎都是以神秘的方式发挥作用。到底mTORC1是如何检测到营养物质的存在的？现在， Sabatini实验室的科学家似乎找到了至少部分的答案，第一次描绘出了感知精氨酸的一种蛋白质。

　　

生物通报道  在调控细胞和生物体生长中发挥至关重要作用的哺乳动物靶蛋白雷帕霉素复合物1(mTORC1)信号通路以复杂性著称，一直以来这一信号通路似乎都是以神秘的方式发挥作用（延伸阅读：中南大学Cell子刊发表代谢研究新成果 ）。

通过各种互作机制，mTORC1解读细胞环境中的营养供应情况等线索，向生物体发送信号采取相应的行动。在食物充足时期mTORC1倾向于刺激生长，而当食物匮乏之时mTORC1会减少新陈代谢。多年来，经Whitehead研究所David Sabatini实验室的细致研究调查，逐渐揭示出这一信号通路的关键作用因子。然而，有一个关键问题仍然没有答案：到底mTORC1是如何检测到营养物质的存在的？

现在， Sabatini实验室的科学家似乎找到了至少部分的答案，第一次描绘出了感知精氨酸的一种蛋白质。他们将有关这一跨膜蛋白SLC38A9的研究发现发布在1月8日的《科学》（Science）杂志上。

Sabatini说：“无可置疑这是一条重要的信号通路，对于衰老、癌症和糖尿病均有影响，过去我们阐明了这一信号通路的核心装置。但它的传感器是什么仍是个谜题。现在，我们发现的有可能是第一个营养传感器。是它将核心装置与其周围的世界连接起来。”

这一研究发现建立了一个定位在细胞元件溶酶体（lysosomes）表面的mTORC1，接收了来自Rag GTPases酶家族的“通过/不通过”信号的模型。过去人们知道Rags向mTORC1传送了有关营养状况的信息，但却并不清楚Rags是如何获得这一信息的。通过一系列的实验，研究人员发现SLC38A9能够直接传送蛋白质的构件——氨基酸并与其直接发生互作。此外，他们发现在过表达SLC38A9的细胞中，即便缺乏氨基酸mTORC1信号通路也会被激活。另一方面，他们发现在SLC38A9表达不足的工程细胞中mTORC1激活缺陷。综上所述，这些令人信服的证据指明了SLC38A9是一个氨基酸传感器，它向Rags透露了营养供给情况。

论文的共同第一作者、Sabatini实验室研究生Zhi-Yang Tsun说：“这将像是一场接力赛，这一蛋白发起了这场赛跑。很长时间以来我们一直在寻找像这样的分子。它拥有与传感器相符的所有特性。”

随着人们不断鉴别出这一信号通路的新组成元件并阐明它们的作用，可治疗操控的潜在靶点数量也相应增多。以往，这一领域的药物研发活动都是将焦点放在阻断mTORC1激活上，其部分原因在于这一信号通路的过度激活可导致癌症异常生长或与糖尿病相关的代谢异常。有趣的是，由于SLC38A9激活了这一信号通路，它有可能是一个重要的潜在靶点。

尽管发现了这一信号通路中的首个营养传感器是一个重要进展，研究人员知道还有大量的工作要做。SLC38A9对于精氨酸的特异性表明，有更多这样的传感器（例如其他氨基酸和葡萄糖的传感器）或是直接或是间接与mTORC1发生了互作。鉴别它们将是这一实验室未来数年的研究焦点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Lysosomal amino acid transporter SLC38A9 signals arginine sufficiency to mTORC1

The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) protein kinase is a master growth regulator that responds to multiple environmental cues. Amino acids stimulate, in a Rag-, Ragulator-, and vacuolar adenosine triphosphatase–dependent fashion, the translocation of mTORC1 to the lysosomal surface, where it interacts with its activator Rheb. Here, we identify SLC38A9, an uncharacterized protein with sequence similarity to amino acid transporters, as a lysosomal transmembrane protein that interacts with the Rag guanosine triphosphatases (GTPases) and Ragulator in an amino acid–sensitive fashion. SLC38A9 transports arginine with a high Michaelis constant, and loss of SLC38A9 represses mTORC1 activation by amino acids, particularly arginine. Overexpression of SLC38A9 or just its Ragulator-binding domain makes mTORC1 signaling insensitive to amino acid starvation but not to Rag activity. Thus, SLC38A9 functions upstream of the Rag GTPases and is an excellent candidate for being an arginine sensor for the mTORC1 pathway.