管坤良教授Nature子刊揭示信号新机制

　　

生物通报道  来自加州大学圣地亚哥分校、比利时鲁汶大学的研究人员在新研究中证实，MAP4K家族激酶与MST1/2平行发挥作用激活了Hippo信号通路中的LATS1/2。这一研究发现发布在10月5日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

著名华人科学家管坤良（Kun-Liang Guan）教授是这篇论文的通讯作者。管坤良教授主要从事细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究。他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉，现担任美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）药学系教授，浙江大学生命科学研究院共同院长，复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室PI等职务（延伸阅读：管坤良教授Cell发表重要成果）。

机体通过精确地调控细胞增殖、凋亡和分化来维持组织稳态；其中的任何过程失调控都可以导致组织生长异常及癌变。从果蝇到哺乳动物，保守的Hippo信号通路被视作为是细胞命运、组织稳态和器官大小的一个主要调控者。尽管近年来的研究进展迅速扩展了对于Hippo信号通路的认识，鉴别出了30多个这一信号通路的组成元件。只有5个蛋白被视作为构成了果蝇Hippo信号通路的核心：Hpo和接头蛋白Salvador (Sav)，Wts与接头蛋白Mats，以及转录效应器Yki。Hpo–Sav复合物磷酸化并激活Wts–Mats，转而磷酸化及抑制Yki。这一Hpo/Wts激酶级联反应失调可导致Yki异常激活，及果蝇眼睛和翅膀失控性生长。

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在哺乳动物中Hippo信号通路核心元件包括MST1/2和接头蛋白SAV1、LATS1/2和接头蛋白MOB1A/1B，及YAP和TAZ。响应刺激，LATS1/2可磷酸化及抑制Hippo信号通路主要效应器YAP/TAZ。研究人员已在许多遗传工程小鼠模型中揭示出了Hippo信号通路在哺乳动物中的生理重要性。例如，删除肝脏中的MST1/2或过表达YAP可导致小鼠肝肿大及肝细胞癌。删除小鼠的Hippo信号通路核心元件也可以导致其他器官肿瘤形成。此外，一些核心及次要Hippo信号通路元件突变也与许多人类恶性肿瘤相关。尽管当前已牢固确立了MST1/2在Hippo信号通路中的作用，越来越多的证据表明MST1/2并非各种条件下激活LATS1/2，调控YAP/TAZ的必要条件，表明还存在MST1/2非依赖性的LATS激酶。

在这篇文章中研究人员证实，当删除LATS1/2而非MST1/2时可破坏YAP/TAZ磷酸化。他们确定了MAP4K家族成员：果蝇Happyhour同系物MAP4K1/2/3和Misshapen同系物MAP4K4/6/7是直接的LATS1/2激活激酶。联合删除MAP4Ks和MST1/2可抑制响应广泛信号的LATS1/2和YAP/TAZ磷酸化，而单独删除两者中的任一个则无此效应。

研究结果证实了MAP4Ks平行于MST1/2起作用调控了LATS1/2和YAP/TAZ，确立了MAP4Ks是扩展的Hippo信号通路的组成元件。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

MAP4K family kinases act in parallel to MST1/2 to activate LATS1/2 in the Hippo pathway

The Hippo pathway plays a central role in tissue homoeostasis, and its dysregulation contributes to tumorigenesis. Core components of the Hippo pathway include a kinase cascade of MST1/2 and LATS1/2 and the transcription co-activators YAP/TAZ. In response to stimulation, LATS1/2 phosphorylate and inhibit YAP/TAZ, the main effectors of the Hippo pathway. Accumulating evidence suggests that MST1/2 are not required for the regulation of YAP/TAZ. Here we show that deletion of LATS1/2 but not MST1/2 abolishes YAP/TAZ phosphorylation. We have identified MAP4K family members—Drosophila Happyhour homologues MAP4K1/2/3 and Misshapen homologues MAP4K4/6/7—as direct LATS1/2-activating kinases. Combined deletion of MAP4Ks and MST1/2, but neither alone, suppresses phosphorylation of LATS1/2 and YAP/TAZ in response to a wide range of signals. Our results demonstrate that MAP4Ks act in parallel to and are partially redundant with MST1/2 in the regulation of LATS1/2 and YAP/TAZ, and establish MAP4Ks as components of the expanded Hippo pathway.

作者简介：

管坤良 博士

教育部“****”讲座教授、复旦大学生物医学研究院PI、美国加利福尼亚大学圣迭戈分校教授

1982年获杭州大学生物系学士学位，其后为上海植物生理研究所硕士，1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992,1996, 2000年任密歇根大学生物化学系的助理教授，副教授，正教授，2003-2007任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007-至今, 任加利福尼亚大学圣迭戈分校药理学教授. 1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊“生物化学”编辑，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。1984年获“农业协会荣誉会员”称号，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会“Schering-Plough奖”和华人生物学家协会“青年科学家奖”，2004年获密歇根大学“优秀教员奖”。 2006年获普渡大学农学院优秀校友奖。现研究方向为细胞生长调节以及肿瘤细胞生物学。