PNAS重要发现:让癌细胞自相残杀

【字体: 时间:2015年10月21日 来源:生物通

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  Scripps研究所(TSRI)的科学家们发现了一种罕见的人类抗体,可以将白血病细胞转变为抗白血病的免疫细胞。这项研究发表在本周的美国国家科学院院刊PNAS杂志上,为人们开辟了一条治疗白血病的全新途径,甚至可以用来对抗其它癌症。

  

生物通报道:Scripps研究所(TSRI)的科学家们发现了一种罕见的人类抗体,可以将白血病细胞转变为抗白血病的免疫细胞。这项研究发表在本周的美国国家科学院院刊PNAS杂志上,为人们开辟了一条治疗白血病的全新途径,甚至可以用来对抗其它癌症。

白血病是一种造血系统的恶性肿瘤,俗称“血癌”。在这种疾病中,某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织出现了肿瘤性增生,可浸润机体内的不同器官和组织,使各个脏器的功能受损,产生相应的症状和体征。

“这是一种全新的抗癌策略,我们将尽快对此展开临床测试,”TSRI的资深研究员Richard A. Lerner说。

意外的收获

Lerner实验室致力于生成和筛选大型抗体文库,并在此基础上寻找能够结合特定靶标或激活特定受体的治疗性抗体。他们尝试用抗体激活未成熟骨髓细胞上的生长因子受体,诱导这些骨髓细胞成熟为特定类型的血细胞。近几年,Lerner等人已经成功鉴定了不少这样的抗体。

研究人员在这一过程中发现,一些抗体对骨髓细胞有着出人意料的影响,能使其成熟为完全无关的细胞,比如神经细胞。那么,是否可以通过这种方法将癌变的骨髓细胞(白血病细胞)转变为非癌变细胞呢?

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为此,研究人员用急性髓系白血病(AML)细胞对20个最近发现的受体激活性抗体进行了测试。AML是一种累及血液和骨髓的毁灭性疾病。过度生成不成熟白细胞——原粒细胞(myeloblast)是AML的主要特征。这些细胞挤在骨髓中,阻止了正常血细胞的生成,它们还会进入到血液中循环全身。由于不成熟,原粒细胞无法正常发挥功能来对抗感染。现有AML治疗药物在临床上的效果并不理想。据统计,65岁以上的老年患者有90%会在五年内因此而死亡。(延伸阅读:Nature找到白血病的致命弱点

急性髓系白血病细胞大多表达血小板生成素(TPO)受体。研究显示,有一种抗体能够高效而且特异性的激活骨髓细胞上的TPO受体。用这种抗体处理健康的未成熟骨髓细胞,会使它们发展成为巨核细胞。用这种抗体处理急性髓系白血病细胞,会使其成熟为树突状细胞,而树突状细胞是免疫系统的关键支持细胞。

这些发现具有重要的临床意义,但研究人员并未就此罢手。他们发现,更长时间的抗体处理和特定的培养条件,能使诱导的树突状细胞进一步发展,成为与自然杀伤(NK)细胞非常相似的细胞。

 


同室操戈

人体免疫系统主要由先天免疫和适应性免疫两部分组成。先天免疫是机体对抗疾病的一线防御,该系统能够识别造成感染的病毒和细菌,对入侵者发起攻击并触发炎症应答。如果病原体成功逃脱,先天免疫系统就会激活适应性免疫应答,对入侵者发起更为猛烈的攻击。

自然杀伤(NK)细胞是先天免疫系统的重要成员,能够识别和消灭肿瘤细胞或被病毒感染的细胞,代表着免疫系统的快速反应力量。“我们非常幸运找到了可以将白血病细胞转变为NK细胞的抗体,”Lerner说。

研究人员对这些诱导的NK细胞进行了电镜观察。他们发现,这些细胞具有长长的卷须,这些卷须插入了附近白血病细胞的外膜。在体外实验中,少量这样的NK细胞在24小时内就消灭了周围15%的急性髓系白血病细胞。值得注意的是,这些NK细胞的抗癌作用完全是自相残杀式的,不能有效杀死与之无关的乳腺癌细胞。

目前,研究人员还不清楚为何诱导的NK细胞只能与自己的“兄弟”同室操戈。不过理论上人们应该还能发现更多这样的抗体和小分子,通过受体激活使其它类型的癌细胞转变为NK细胞。

这种让癌细胞自相残杀的治疗方法显然具有不少优势。首先,自相残杀式抗体基本不需要进一步改良就可以用于临床。第二,这种疗法的特异性很高,诱导的NK细胞只能攻击与之相关的癌细胞。与传统的化疗药物相比,无疑可以大大降低治疗产生的副作用。第三,这种疗法有望使每一个癌细胞转变为抗癌的NK细胞,不仅能够大大减少患者体内的癌细胞,甚至还能将癌细胞彻底消灭。

“我们正在与制药公司洽谈,以便在毒性研究之后尽快展开临床试验,”Lerner介绍道。

 

生物通编辑:叶予

生物通推荐原文:Agonist antibody that induces human malignant cells to kill one another

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