徐华强教授Cell Res发表新成果

十月十六日，Nature子刊《Cell Research》在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强课题组与美国Van Andel研究所Karsten Melcher教授合作的最新研究成果。该研究获得了α/β水解酶D14结合完整GR24的一个结构模型，并确定了GR24介导的D14-D3相互作用所必需的界面

　　

生物通报道：十月十六日，Nature子刊《Cell Research》在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强课题组与美国Van Andel研究所Karsten Melcher教授合作的最新研究成果，题为“Destabilization of strigolactone receptor DWARF14 by binding of ligand and E3-ligase signaling effector DWARF3”。该研究获得了α/β水解酶D14结合完整GR24的一个结构模型，并确定了GR24介导的D14-D3相互作用所必需的界面。徐华强研究员和Karsten Melcher教授是本文的共同通讯作者。延伸阅读：徐华强教授合作发表Cell Research文章 获遗传性病变研究突破。

独角金内酯Strigolactones（SLs）是响应低土壤养分的内源激素，可抑制侧枝分枝。SLs也作为分泌到土壤中的信号分子，通过丛枝菌根真菌促进根部定植，并刺激与固氮菌的共生。分泌的SLs也被寄生杂草识别并用作发芽信号，在发展中国家这些寄生杂草可引起毁灭性的损失。

在拟南芥、豌豆和水稻中，利用SL缺陷和不敏感突变体开展的广泛遗传学研究，已经确定了一个保守SL信号通路的组件，包括d14和d3。由于D3、生长素、茉莉酸受体（TIR1和COI1）、D14和赤霉素受体GID1以及公认的Karrikin受体KAI12之间的同源性，科学家们推测，D3和D14可能是SL受体的候选者。特别是，赤霉素信号可指导激素与其受体（α/β水解酶折叠蛋白GID1）结合，这会促进形成一个复合物，包含赤霉素GID1和DELLA转录抑制子。然后，这个复合物被SCFSLY1/GID2复合物识别，这使得DELLA蛋白泛素化用于白酶体降解。因为GID1和D14是α/β水解酶家族成员，而GID2和D3使F-box家族成员，因此有研究假设，D14和D3在SL信号中发挥作用，作用方式与赤霉素信号中的GID1、GID2相似。

Karrikins是一种存在于野火烟中的化合物，已知能刺激种子发芽，它的感知和信号发送，也与D3和KAI2有关，与D14高度同源的一种α/β水解酶。最近的研究，将公认的转录抑制因子D53以及转录因子BES1，确定为SCFD3底物靶标响应SL暴露，和D53横向同源物SMAX1响应karrikin暴露。SLs可诱导D14与D3/D53和D3/BES1复合体的结合，并促进SCFD3介导的D5319,20、BES1以及D14自身的降解。

生物制药中残余DNA不容忽视，帮宝柏DNA抽提试剂盒最新优惠>> >>

然而，尽管GID1是没有催化活性的，KAI2已被表明不能水解karrikins，D14对SLs是具有催化活性的。它可以水解人造的SL GR24，虽然具有很低的周转率，但这种水解作用已被确定为SL信号所必需的。有几个研究小组报道了apo-D14及其直系同源物、处于apo-和karrikin结合状态的KAI2的高分辨率晶体结构。相反，一些研究试图共结晶化D14与GR24的复合物，却只产生了与GR24水解中间体共价结合或与丁烯酸内酯环（D环）水解产物弱结合的D14结构。同样地，晶体化D14/SL/D3复合物的所有努力都失败了。因此，D14如何识别自然和人造的Sls，以及SLs如何介导D14-D3相互作用，仍然还不明确。

在这项研究中，研究人员利用X射线晶体学、计算模型、氢氘交换质谱（HDX）、分子动力学（MD）和广泛的突变分析，来确定GR24结合D14配体结合口袋（LBP）的详细模型，并定位了D3与D14口袋入口周围相邻表面的结合。这些结果揭示了一种意想不到的机制，通过这种机制，关键的信号成分（包括激素、受体和下游效应蛋白），在信号转导过程中系统性地失去稳定性，从而突出了SL信号的瞬态特性。

（生物通：王英）

注：徐华强，毕业于清华大学，在1985与1988年分别获得学士与硕士学位，随后于1994年获得美国德州西南医学中心博士学位，而后两年在美国麻省理工学院从事博士后研究。1996年到2002年，先后在葛兰素威康研究所和美国葛兰素史克任研究员。2002年任美国Van Andel研究所结构科学实验室主任，2007年提升为杰出教授和药物研发中心主任。2010年7月以国家“****”特聘教授身份回到中国科学院上海药物研究所创建药物靶结构与功能中心，任中心主任。2012年8月筹建中国科学院受体结构与功能重点实验室，2013年4月批复成立，任实验室主任。2010年7月至今，中国科学院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心，主任，教授。2011年7至今，中国科学院上海药物研究所VARI/SIMM研究中心，主任，杰出PI。

生物通推荐原文摘要：
Destabilization of strigolactone receptor DWARF14 by binding of ligand and E3-ligase signaling effector DWARF3
Abstract: Strigolactones (SLs) are endogenous hormones and exuded signaling molecules in plant responses to low levels of mineral nutrients. Key mediators of the SL signaling pathway in rice include the α/β-fold hydrolase DWARF 14 (D14) and the F-box component DWARF 3 (D3) of the ubiquitin ligase SCFD3 that mediate ligand-dependent degradation of downstream signaling repressors. One perplexing feature is that D14 not only functions as the SL receptor but is also an active enzyme that slowly hydrolyzes diverse natural and synthetic SLs including GR24, preventing the crystallization of a binary complex of D14 with an intact SL as well as the ternary D14/SL/D3 complex. Here we overcome these barriers to derive a structural model of D14 bound to intact GR24 and identify the interface that is required for GR24-mediated D14-D3 interaction. The mode of GR24-mediated signaling, including ligand recognition, hydrolysis by D14, and ligand-mediated D14-D3 interaction, is conserved in structurally diverse SLs. More importantly, D14 is destabilized upon the binding of ligands and D3, thus revealing an unusual mechanism of SL recognition and signaling, in which the hormone, the receptor, and the downstream effectors are systematically destabilized during the signal transduction process.