基因编辑大大降低细胞生产成本

【字体: 时间:2015年10月23日 来源:生物通

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  根据Dana-Farber/波士顿儿童医院癌症及血液疾病中心的一项多机构研究表明,关闭一个基因,可使从干细胞生成红细胞的实验室方法,产量增加大约三至五倍。这些研究结果,发表在最近的《Cell Stem Cell》,提出了一种方法,可成本有效地用干细胞生产红血细胞。

  

生物通报道:根据Dana-Farber/波士顿儿童医院癌症及血液疾病中心的一项多机构研究表明,关闭一个基因,可使从干细胞生成红细胞的实验室方法,产量增加大约三至五倍。这些研究结果,发表在最近的《Cell Stem Cell》,提出了一种方法,可成本有效地用干细胞生产红血细胞;最终可能受益的患者包括,那些不能使用目前血库中血液的患者。延伸阅读:Nature:首次活体观察干细胞生成血细胞

以前的研究已经表明,我们可以使用各种方法,在实验室中迫使不同类型的干细胞生产输血级的红血细胞,但是每单位血液的成本在8000美元到15000美元之间,这些过程是昂贵的。本研究首次将干细胞、强大的基因编辑工具和来自全基因组关联研究(GWAS)数据结合起来。

该研究团队在资深作者、Dana-Farber/波士顿儿童医院儿科血液学家Vijay Sankaran的指导下,在GWAS数据中瞄准了目标基因——SH2B3,发现该基因中自然发生的变异(降低其活性),可增加红血细胞的生产。

Sankaran说:“研究人员在40%的人当中,发现SH2B3的一个变异,可引起更高的血红细胞计数。但是如果你看看血红细胞水平真正高的人,他们往往有罕见的SH2B3突变。这表明,这是一个靶标,你可以部分或完全消除其功能,作为显著增加红血细胞产量的一种方法。

Sankaran继续说:“有许多患者具有罕见的血型或血液病,需要非常特殊的血型,而且不能接受大多数献血者的血液。此外,有一些患者可以使用红血细胞作为传递治疗药物的一种方法。”

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Sankaran和他的合作者——包括本研究的共同第一作者Felix Giani、Claudia Fiorini博士,和Dana-Farber/波士顿儿童医院癌症和血液疾病中心的Aoi Wakabayashi,想探讨是否有可能使用SH2B3作为靶标,通过遗传学手段增加实验室红血细胞的产量(而不是通过添加细胞因子和其他因子调整培养的细胞)。为此,他们首先用RNA干扰(RNAi,可沉默基因表达)抑制成年献血者造血干细胞(HSPCs)和来自人类脐带血的HSPCs中的SH2B3。

该研究小组的数据证实,用RNAi关闭SH2B3,可使HSPC的细胞生产偏向于红细胞。与对照组相比,采用RNAi处理的成人和脐带血干细胞,可分别产生三到五倍和五到七倍的血红细胞。使用多个测试,该研究小组发现,RNAi产生的红血细胞与对照细胞本质上别无二致。

Sankaran和他的团队认识到,他们的HSPC/ RNAi方法很难扩展到影响红细胞临床需要的规模。因此,在一组独立的实验中,他们使用CRISPR基因编辑,永久地关闭人类胚胎干细胞系(胚胎干细胞)中的SH2B3,这种细胞可以很容易地在实验室中更新。然后,他们用一种已知可促进血细胞生产的因子混合物,来处理被编辑的细胞。在这些条件下,编辑的hESCs可比对照组产生三倍更多的血红细胞。同样,该研究小组发现,来自编辑干细胞的红细胞,和来自对照组的红细胞之间,并不存在显著差异。

Sankaran认为,SH2B3对于“有多少红细胞前体响应,才能生产更多的红血细胞”作出了某种上限。Sankaran解释说:“这是一种很好的方法,因为它消除了通常保持细胞抑制的制动器,并限制了响应不同实验室条件的红细胞前体数量。”

他指出,在他的设想中,被编辑以保持SH2B3关闭的干细胞,在培养基中可作为一种细胞启动器,产生红细胞用于治疗目的;编辑的干细胞本身绝不会被直接用于治疗。

他还认为,随着进一步的发展,CRISPR和hESCs的结合,可以提高实验室生产红血细胞的产量,并将成本降低到切实可行的商业规模。他说:“这让我们能够接近正常供体来源的血液单位的成本。如果我们能把成本降到每单位2000美元,将是一个合理的成本。”

(生物通:王英)

 

 

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