Nature揭示第5类组蛋白的功能

　　

生物通报道  哥本哈根大学的研究人员发现了组蛋白一个前所未知的功能，由此增进了对细胞保护和修复DNA损伤机制的认识。这一新知识有可能最终促使开发出针对癌症等疾病的更好的疗法。

研究人员揭示出了组蛋白迄今未知的一种功能，可促成更好的疗法来治疗细胞改变所引起的疾病。

Novo Nordisk基金会蛋白质研究中心的Niels Mailand说：“我想还有很多的工作要做。这就像打开了通往从前未知领域的一扇大门，这一领域中充满了许多令人兴奋的知识。组蛋白对于许多的细胞过程及它们的整体健康非常重要（延伸阅读：Science揭秘父亲的表观遗传“原罪”）。”

这一新发现有可能对治疗由于细胞改变所致的疾病如癌症和免疫缺陷综合征具有重要的意义。研究结果发布在《自然》（Nature）杂志上。

组蛋白使得DNA链紧密包装于细胞内。DNA链的长度有2米，细胞比之通常小近10万倍。一般来说，有5种类型的组蛋白。其中4种被叫做核心组蛋白，它们像珠子一样定位在DNA链上， DNA链在细胞内卷曲成状似一团毛线球。组蛋白的作用已在研究中描述得很详细，除促成了DNA链包装，它们还在与DNA密码相关的几乎每个过程，包括修复可能受损的DNA中起重要作用。

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四种核心组蛋白都有所谓的尾巴，它们发送出DNA损伤信号，由此吸引一些蛋白质来帮助修复损伤。在这些组蛋白“纱球”中我们发现了弟5种组蛋白：组蛋白H1，但直到现在尚未彻底调查过它的功能。

利用与Novo Nordisk基金会蛋白质研究中心的研究人员合作开发出的质谱仪技术，Niels Mailand和他的研究小组发现，令人惊讶地是，H1组蛋白也帮助召唤了修复蛋白。

Niels Mailand说：“在国际研究中，主要的焦点都放在了核心组蛋白和它们的功能上，而很少将注意力放在H1组蛋白上，只是因为我们没有认识到它也影响了修复过程。发现H1的这一功能组成了细胞保护DNA机制重要的一块拼图，并打开了通往迄今未知的一个高度有趣领域的一扇大门。”

他期望这一研究发现将加大全世界对组蛋白H1的研究，促成更深入地了解细胞修复DNA损伤的能力，及由此增进我们对细胞改变引起的一些疾病基础的认识。它还将生成更多有关这些疾病治疗的知识。

“我们生成的知识对于针对细胞改变所引起的一些疾病，包括癌症开发出更具靶向性的疗法尤为重要。通过绘制H1组蛋白的功能图，我们还将更多地了解分子水平上的DNA损伤修复。为了提供更有效的治疗，我们需要了解细胞是如何防止和修复这些损伤的，”Niels Mailand说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Histone H1 couples initiation and amplification of ubiquitin signalling after DNA damage

DNA double-strand breaks (DSBs) are highly cytotoxic DNA lesions that trigger non-proteolytic ubiquitylation of adjacent chromatin areas to generate binding sites for DNA repair factors. This depends on the sequential actions of the E3 ubiquitin ligases RNF8 and RNF168 (refs 1, 2, 3, 4, 5, 6), and UBC13 (also known as UBE2N), an E2 ubiquitin-conjugating enzyme that specifically generates K63-linked ubiquitin chains7. Whereas RNF168 is known to catalyse ubiquitylation of H2A-type histones, leading to the recruitment of repair factors such as 53BP1 (refs 8, 9, 10), the critical substrates of RNF8 and K63-linked ubiquitylation remain elusive. Here we elucidate how RNF8 and UBC13 promote recruitment of RNF168 and downstream factors to DSB sites in human cells. We establish that UBC13-dependent K63-linked ubiquitylation at DSB sites is predominantly mediated by RNF8 but not RNF168, and that H1-type linker histones, but not core histones, represent major chromatin-associated targets of this modification. The RNF168 module (UDM1) recognizing RNF8-generated ubiquitylations11 is a high-affinity reader of K63-ubiquitylated H1, mechanistically explaining the essential roles of RNF8 and UBC13 in recruiting RNF168 to DSBs. Consistently, reduced expression or chromatin association of linker histones impair accumulation of K63-linked ubiquitin conjugates and repair factors at DSB-flanking chromatin. These results identify histone H1 as a key target of RNF8–UBC13 in DSB signalling and expand the concept of the histone code12, 13 by showing that posttranslational modifications of linker histones can serve as important marks for recognition by factors involved in genome stability maintenance, and possibly beyond.