李蓬：肥胖与脂肪肝的细胞机理

　　生物通报道：由华大基因主办的第十届国际基因组学大会（ICG-10，www.icg-10.org）已于10月22日至25日在深圳落下帷幕，包括国内外科学院院士、业界领衔科学家在内等多位学者发表了约20个主题演讲，涉及临床基因组学、生育健康、癌症、衰老、精准医疗、人工智能与健康、宏基因组学、农业基因组学、合成生物学等多个内容。

此次大会上，来自清华大学生命科学学院的李蓬教授发表了题为“The Cellular Basis of Obesity and Fatty Liver Disease”的主题演讲，介绍了肥胖与脂肪肝的细胞机理。

肥胖的发生是由于脂肪组织中脂类的过多积累，容易引发糖尿病、脂肪肝、心血管疾病及胰岛素抵抗等。和肥胖相对的一个概念是lipodystrophy（脂类储存异常），是指脂肪储存脂类的能力丧失，此时过多的脂类会流向肌肉、肝脏、心脏等，引起严重的脂肪肝和胰岛素抵抗。

李蓬教授指出，脂滴（Lipid Droplet）作为脂代谢的核心细胞器能够特异地储存中性脂，其数目和大小与脂代谢的平衡有着密切关系。脂滴储存增多导致了肥胖的发生，并引起胰岛素抵抗，缺氧，ER胁迫，脂毒性等。

那么在肥胖与脂肪肝发病过程中，脂滴增多的生理影响是什么？脂肪细胞与肝细胞中脂滴又是如何增多的呢？

之前的研究表明，脂肪细胞特异性脂滴相关蛋白Fsp27是一种在能量代谢及肥胖症的发生过程中起着重要作用的蛋白。近年的报道表明它结合于脂滴表面，并且能够和脂滴结合蛋白Perilipin 共定位，同时具有促进细胞甘油三酯积累的作用。它在前脂肪细胞中不表达，而在脂肪细胞分化时大量表达；在棕色和白色脂肪组织中均有表达,但在其他组织中几乎不表达。

李蓬教授研究组一直致力于这一方面的研究，今年他们在Nature Communications发文，发现Fsp27缺失小鼠在高能量情况下（高脂饲料，leptin缺失背景，BATless肥胖小鼠背景）脂肪组织变少，脂肪肝发生并表现出胰岛素抵抗及炎症反应下降。系统揭示了能量供给、肥胖发生、炎症反应和胰岛素敏感性之间的复杂关系。该研究首次报道了胰岛素抵抗和炎症反应并不是相伴的，为进一步的临床胰岛素抵抗的治疗提供新的思路。

CIDE蛋白（包括Cidea, Cideb和Fsp27）在脂类代谢中起着重要作用。Fsp27主要在白色脂肪组织中表达。李蓬实验室之前的研究表明Fsp27能够定位于脂滴表面，尤其是脂滴-脂滴接触的地方，通过促进中性脂的流动来促进大脂滴的形成（JCB, 2011）。其实验室后续鉴定出Perilipin1和Rab8a能够通过和Fsp27相互作用来促进Fsp27的功能（Nature Communications, 2013; Developmental Cell, 2014）。Fsp27缺失小鼠表现出瘦的表型，脂肪组织明显变少，胰岛素敏感性增强（Plos One, 2007）。在人的研究中，Dr Savage等发现CIDEC（Fsp27 在人中的同源蛋白）突变的人表现出脂肪积累异常的现象，同时表型出脂肪肝，胰岛素抵抗（EMBO molecular Medicine, 2009）。而关于Fsp27调控机体脂代谢的生理学功能尚不清楚。

为了进一步研究Fsp27调节机体脂代谢的生理学功能，同时解决小鼠研究和人研究的不一致。李蓬教授课题组将Fsp27缺失的小鼠和ob/ob肥胖小鼠杂交得到ob/ob/Fsp27-/- 双敲除小鼠。双敲除小鼠表型出瘦的表型，脂肪组织的积累明显变少，而肝脏中脂类积累明显增加并表现出明显的肝脏及全身的胰岛素抵抗，血液中甘油三酯的水平也明显增加。

Fsp27敲除小鼠在正常饮食情况下，能够将脂肪组织不能储存的脂类消耗掉。而在能量较多的情况下（leptin缺失背景或者高脂饲料喂养），脂肪组织中增加的线粒体活性不能将过多的脂肪消耗掉，过多的脂类将储存在肝脏中。这种典型的lipodystrophy（脂类储存异常）的表型提示正常的脂肪组织在维持机体的能量代谢平衡中发挥了重要作用。Fsp27缺失小鼠在正常喂食情况下表现出的胰岛素敏感性增强，而在能量过剩的情况下则表现出胰岛素抵抗，说明营养的供应在调控胰岛素敏感性方面的重要性。

同时他们观察到ob/ob/Fsp27-/-小鼠的脂肪组织中炎症反应明显下降，脂肪细胞的死亡明显下降，机体整体的炎症反应也下降。脂肪组织中下降的炎症因子在维持双敲除小鼠较低的全身炎症反应中起到重要作用，而肝脏的胰岛素抵抗则主要导致了全身的胰岛素抵抗。在leptin/Fsp27双敲除小鼠中炎症反应和胰岛素抵抗并不是相伴的。这些结果提示在肥胖及其并发症的临床治疗中，综合考虑多器官间的协作、多靶点的治疗才是解决肥胖相关问题的关键。

在主题报告会最后，李蓬教授也提出了一系列有待解决的问题，如脂滴融合还会造成什么影响，这些基因组与代谢疾病是否存在驱动突变（drive mutation）等等。

 

李蓬教授简介：

清华大学生命科学学院副院长

教育经历:
北京师范大学学士，1983 - 1987
美国加州大学圣地亚哥分校博士，1992 - 1995

工作经历
新加坡国立大学分子与细胞生物学研究所，博士后，1995-1996
美国达拉斯德州大学西南医学中心Howard Hughes医学研究所，博士后，1996 - 1997
新加坡分子和细胞生物学研究所，助理教授及研究室主任，1997-2003
香港科技大学生物系，助理教授&副教授（获终身制），2003-2006
清华大学生命科学学院，****特聘教授，2006-至今

研究兴趣、领域
代谢性疾病如肥胖症，糖尿病，动脉粥样硬化等的发生和发展机制，主要研究脂肪细胞和肝细胞中的脂肪积累，分泌及分解的分子机制以及与胰岛素敏感性的关系。在细胞水平上研究线粒体的功能，脂滴的形成，融合及与内质网的关系。