在肝癌中发挥作用的ncRNA

最近，日本和法国的一个国际研究团队发现，逆转录病毒长末端重复序列（LTR）启动子——广泛分布于人类基因组中的一种重复性元件，在肝细胞癌（肝癌最常见的类型）中是高度活化的。相关研究结果发表在最近的《Genome Research》，表明LTR启动子的激活，可能会导致肝癌的发展。

　　

生物通报道：研究发现，越来越多的非编码RNA（ncRNA）与各种人类疾病有关，包括癌症，但是，肝细胞癌（HCC）的ncRNA转录组在很大程度上还是未知的。

最近，由日本理化学研究所（RIKEN）和法国国家健康与医学研究院（INSERM）带领的一个国际研究团队发现，逆转录病毒长末端重复序列（LTR）启动子——广泛分布于人类基因组中的一种重复性元件，在肝细胞癌（肝癌最常见的类型）中是高度活化的。有趣的是，这些区域——在与病毒性肝炎相关的HCCs中被特别激活，在肝脏中通常是不被激活的，但在生殖组织（如睾丸和胎盘）中是被激活的。相关研究结果发表在最近的《Genome Research》，表明LTR启动子的激活，可能会导致肝癌的发展。延伸阅读：权威期刊：阻止肝癌进展的新方法。

逆转录病毒LTRs被广泛认为是逆转录病毒（如HIV病毒）的残留物，它失去了退出细胞的能力，成为基因组中的寄生元件。RIKEN生命科学技术中心的Piero Carninci指出：“由于这些病毒元件包含的元件能够发挥转录本那样的功能，因此，生物体有时会为了自己的目的而使用这些LTRs，实际上它们在生殖组织中是高度活化的，如我们早期在ES和iPS细胞中发现的那样。”

该研究团队采用CAGE技术——RIKEN开发的一种技术，来研究RNA在肝癌肿瘤与非肿瘤组织（取自同一患者）中的表达。他们发现，有4756个非编码启动子，相比较非肿瘤组织，它们在肿瘤组织中有更高的活性，值得注意的是，其中935个启动子位于逆转录病毒的LTRs中。

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然后，研究人员检测了肿瘤的成因与侵袭性，他们发现，LTR启动子的激活不仅与肿瘤的成因有关（其肿瘤与乙型肝炎、丙型肝炎和饮酒有关的患者，成因各有不同），也与肿瘤的进展有关（低分化肿瘤复发的机会较高），有较高的水平表达。本文第一作者Kosuke Hashimoto说：“不同病因引发的肿瘤中存在不同的模式，这一事实表明，这些不仅仅是随机激活，而且可能是肿瘤起源的一部分机制。”用HCC小鼠模型，他们还发现，18.9%的上调非编码启动子位于LTR元件中，而且这种表达在更晚期的肿瘤中更高。看来，我们在老鼠和人类看到了类似的现象。”

本研究团队计划继续开展研究，揭示各种LTR的功能，从而探讨它们如何导致癌症的发生。Carninci说：“我们希望，这项工作可以让我们更好地了解肝癌的机理，并鉴定可用于诊断检测的生物标志物。考虑到肝癌是世界上癌症死亡的第二大原因，每年造成700000多人死亡，这项研究就显得尤为重要。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
CAGE profiling of ncRNAs in hepatocellular carcinoma reveals widespread activation of retroviral LTR promoters in virus-induced tumors
Abstract: An increasing number of noncoding RNAs (ncRNAs) have been implicated in various human diseases including cancer; however, the ncRNA transcriptome of hepatocellular carcinoma (HCC) is largely unexplored. We used CAGE to map transcription start sites across various types of human and mouse HCCs with emphasis on ncRNAs distant from protein-coding genes. Here, we report that retroviral LTR promoters, expressed in healthy tissues such as testis and placenta but not liver, are widely activated in liver tumors. Despite HCC heterogeneity, a subset of LTR-derived ncRNAs were more than 10-fold up-regulated in the vast majority of samples. HCCs with a high LTR activity mostly had a viral etiology, were less differentiated, and showed higher risk of recurrence. ChIP-seq data show that MYC and MAX are associated with ncRNA de-regulation. Globally, CAGE enabled us to build a mammalian promoter map for HCC, which uncovers a new layer of complexity in HCC genomics.