陈昕博士Cell发布表观遗传重要发现

　　

生物通报道   来自约翰霍普金斯大学的研究人员证实，在果蝇雄性生殖细胞中组蛋白H3苏氨酸磷酸化调控了不对称的组蛋白遗传。这一研究发现发布在10月29日的《细胞》（Cell）杂志上。

文章的通讯作者是约翰霍普金斯大学华人女科学家陈昕（Xin Chen），她在中国科技大学取得学士学位后赴美留学，在得克萨斯大学奥斯汀分校取得博士学位，曾在斯坦福大学从事博士后研究，后到约翰霍普金斯大学生物系任教，曾荣获美国帕克德基金会年度科学和工程奖。主要从事干细胞发育和表观遗传调控的研究（延伸阅读：华人女科学家Science揭示细胞身份的维持者）。

表观遗传现象指的是一些可遗传的基因表达或功能改变，其可以在不改变主要DNA序列的情况下经多次细胞分裂存留下来。通过调控差异性基因表达，表观遗传过程能够引导人类和其他多细胞生物中具有相同基因组的细胞变为不同的细胞类型。然而，除了DNA甲基化外，当前对于促成表观遗传信息传递的分子信号通路仍知之甚少。

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以往的研究表明，表观遗传事件在数个干细胞群的适当维持和分化中发挥了尤其重要的作用。许多类型的成体干细胞均通过不对称细胞分裂，来生成自我更新的干细胞以及随后发生分化的子细胞。这一平衡失调可导致从癌症、组织营养不良到不孕不育等多种人类疾病。但目前尚不清楚干细胞表观记忆的维持机制以及这种记忆丧失对疾病的影响。

近期，陈昕课题组发现在果蝇雄性生殖干细胞（Germline Stem Cell，GSC）不对称分裂过程中，预先存在的组蛋白3 (H3)会选择性分到自我更新的GSC子细胞中，而新合成的H3则富集于分化子细胞——精原母细胞(gonialblast,GB)中。相比之下，以复制非依赖性方式整合进去的组蛋白变体H3.3则不显示这样的不对称方式。此外，研究人员还发现不对称的H3遗传只特异地发生于不对称分裂的GSCs，而非对称分裂的祖细胞中。这些研究结果证实了整体不对称H3蛋白遗传具有分子和细胞特异性。

在这篇Cell新文章中，研究人员证实H3苏氨酸3磷酸化(H3T3P)将预先存在的H3与合成H3区分开来。将苏氨酸3（T3）转变为无法磷酸化的残基丙氨酸(H3T3A)或是模拟磷酸化天冬氨酸(H3T3D)会破坏不对称的H3遗传。而在早期生殖细胞中特异表达H3T3A或H3T3A也会导致细胞缺陷，包括GSC丧失和生殖系肿瘤。最后，她们证实，破坏H3T3激酶Haspin的活性可以促进H3T3A表型，但却抑制H3T3D表型。

这些研究证实，H3T3P区分了富集不同H3的姊妹染色单体从而协调了“旧”的H3不对称分配至GSCs中，严格调控H3T3磷酸化是维持雄性生殖细胞活性的必要条件。

（生物通：何嫱）

作者简介：

陈昕博士

本科和博士分别毕业于中国科学技术大学和美国得克萨斯大学奥斯丁分校 （University of Texas at Austin），曾于斯坦福大学（Stanford University）做博士后研究。2008至今在美国约翰霍普金斯大学从事科研和教学工作。约翰霍普金斯大学是全美第一所研究型大学，先后有36位研究人员获得诺贝尔奖，在2014年泰晤士世界大学综合排名中居 第15位。

陈昕博士主要从事干细胞发育和表观遗传调控的研究，首次发现了组蛋白H3在干细胞分裂中的不对称分布，先后在Sicence，Genes and Development和Genome Biology 等国际顶级期刊发表多篇研究论文多篇，其中在Science发表3篇。主持多项美国NIH基金 (R00, R01，R21)；荣获美国Packard科学和工程奖。

生物通推荐原文摘要：

Histone H3 Threonine Phosphorylation Regulates Asymmetric Histone Inheritance in the Drosophila Male Germline

A long-standing question concerns how stem cells maintain their identity through multiple divisions. Previously, we reported that pre-existing and newly synthesized histone H3 are asymmetrically distributed during Drosophila male germline stem cell (GSC) asymmetric division. Here, we show that phosphorylation at threonine 3 of H3 (H3T3P) distinguishes pre-existing versus newly synthesized H3. Converting T3 to the unphosphorylatable residue alanine (H3T3A) or to the phosphomimetic aspartate (H3T3D) disrupts asymmetric H3 inheritance. Expression of H3T3A or H3T3D specifically in early-stage germline also leads to cellular defects, including GSC loss and germline tumors. Finally, compromising the activity of the H3T3 kinase Haspin enhances the H3T3A but suppresses the H3T3D phenotypes. These studies demonstrate that H3T3P distinguishes sister chromatids enriched with distinct pools of H3 in order to coordinate asymmetric segregation of “old” H3 into GSCs and that tight regulation of H3T3 phosphorylation is required for male germline activity.