世界杰出女科学家Science惊人发现：不同寻常的遗传抑制

　　

生物通报道  数十年来，研究人员已经知道形成记忆需要上调大脑中某些基因的表达和翻译。根据发表在10月1日《科学》（Science）杂志上的一项研究，出人意外地是，小鼠海马也具有一个广泛的遗传下调程序，其是记忆正常发挥功能的必要条件。

领导这一研究的是首尔国立大学和基础科学研究所的金娜蕊（V. Narry Kim）及韩国科学院院士Bong-Kiun Kaang。金娜蕊在理解微RNA生源论方面做出了重要贡献，其开创性的研究为微RNA生物学及其潜在的医学应用奠定了重要基础。曾获得2008年联合国“世界杰出女科学家奖”、2009年“何岩医学奖”以及2010年的韩国“国家荣誉的科学家”等奖励和称号。2010年被国际顶级生命科学期刊Cell杂志选为编委。除了在学术上颇有建树，金娜蕊还是位智慧与美丽兼得的美女科学家。被同济大学王昌荣教授称赞为“韩国世界级美女科学家”（延伸阅读：世界杰出女科学家Cell发布miRNA研究重要成果 ）。

金娜蕊说：“这是一个突破，我们现正在认识看起来在记忆形成中起重要作用的一些新信号通路。通过研究这些信号通路，我们能够获得更好的线索来了解记忆形成及背后的分子机制。”

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Baylor医学院Mauro Costa-Mattioli（未参与该研究）说：“它提供了一个新颖的概念。实际上，你不仅需要促进翻译，你还需要抑制翻译。”

以往有关记忆的研究都是设计检测为形成记忆而上调的蛋白。“其中很多的研究基本上都是采用药物，遗传学，有时甚至通过行为来阻止基因转录或翻译，看看对记忆造成的影响，”科罗拉多大学Charles Hoeffer（未参与该研究）说。

金娜蕊和同事们生成了基因表达和蛋白质合成更为复杂的图谱。研究人员让小鼠经历了背景恐惧条件反射——在这一过程中他们电击了身处一个特殊测试室中的小鼠，让它们学会对其产生恐惧。在小鼠经历背景恐惧条件反射5分钟、10分钟、30分钟或4小时后切下动物的空间记忆中心——海马。随后他们采用RNA测序和核糖体图谱技术（ribosome profiling）分析了海马。

研究人员发现，在背景恐惧条件反射后数小时内的某一时刻有104个基因的转录或翻译显著不同于对照小鼠。每个时间点基因活性的改变情况均有差异。在恐惧条件反射后的最初10分钟内，基因转录为mRNA改变相对较少。而mRNA是否翻译为蛋白质则发生了变化。金娜蕊说：“在一些情况下翻译控制要比转录控制快得多。”在早期，相比于关闭和开启转录，细胞可以更容易地改变蛋白质合成的速度。30分钟过去后，细胞在转录和翻译上都发生了改变。

甚至在5分钟后，研究人员已开始看到翻译抑制，一半以上的改变基因在那时显示下调。到30分钟时42个改变基因中有31个受到抑制，到4小时时55个改变基因中48个下调。研究人员观察发现，许多在30分钟时受到抑制的基因到4小时时仍然受到抑制。

引人注目的是，到4小时时，一半受抑制的基因有可能都依赖了对一种蛋白质：雌激素受体α（ESR1）的抑制。当研究人员给予小鼠一种药物来激活ESR1时，小鼠部分丧失了学习背景恐惧条件反射的能力。

研究人员过表达了一个在背景恐惧条件反射后立刻在翻译水平上受到抑制的基因Nrsn1。尽管尚不清楚这一tubulin相关基因在记忆中所起的确切作用，过度激活小鼠中的这一基因可扰乱记忆形成。

研究人员强调，要阐明受抑制基因网络促进记忆形成的机制仍然有许多的工作要做。合著者Kaang说：“我们不知道为什么……在记忆巩固过程中基因网络应该失活。”

纽约大学神经科学中心Eric Klann（未参与该研究）猜测，这一抑制程序可能是大脑关闭通常阻止人们记忆太多的保护机制的一种方式。“如果你记得所有的东西，你的大脑将会变得一团糟。”当是时候形成记忆时，大脑必须下调积极抑制记忆的基因。

Kaang说：“记忆巩固远比我们预期的要更加复杂。为了生成持久及长期的记忆基因抑制和激活之间维持着一种平衡。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

J. Cho et al., “Multiple repressive mechanisms in the hippocampus during memory formation,” Science, 350:82-87, 2015.