洪明奇院士JCI发表癌症新成果

近期，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心洪明奇教授带领的一项研究，可能有助于解释为什么有时结直肠癌患者会对西妥昔单抗疗法发展出耐药性。相关研究结果发表于十一月十六日的国际著名学术期刊《Journal of Clinical Investigation》。

　　

生物通报道：西妥昔单抗（Cetuximab），在市面上销售也叫做爱必妥（Erbitux），是转移性结直肠癌的一种关键治疗药物。然而，在一些病人中，癌症仍然会复发，从而缩短了总体生存期。

近期，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究，可能有助于解释为什么有时患者会对这种疗法发展出耐药性。相关研究结果发表于十一月十六日的国际著名学术期刊《Journal of Clinical Investigation》，对于“称为表皮生长因子受体（EGFR）的关键蛋白是如何被调节从而导致耐药性的”，有了更进一步的了解。

本文通讯作者是MD安德森癌症中心的洪明奇教授（Mien-Chie Hung）。洪明奇教授2002年获选台湾中央研究院院士，是美洲华人生物科学会（SCBA）的发起者之一和原主席、Cancer Cell杂志发起人、世界著名的肿瘤学权威。主要研究肿瘤机制及靶向治疗，是EGFR（HER2/neu）的主要发现者之一。已发表SCI论文400余篇，其中Science、Cell和Nature 及子刊通讯作者30余篇。相关阅读：洪明奇院士Cell Res发表癌症新成果。

洪教授指出：“我们这项研究，调查了细胞外甲基化在EGFR信号转导中的作用，并意外地发现了关于‘EGFR如何促使癌细胞抵抗西妥昔单抗治疗’的新信息。”

甲基化是一种蛋白质的化学修饰过程。当EGFR表达异常时，可能导致细胞的变化，包括失控的细胞生长、细胞死亡减少、肿瘤的形成和转移。洪教授的研究小组发现，在小鼠中，甲基化有缺陷的EGFR可减缓肿瘤生长。

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洪教授说：“更重要的是，我们发现，增加的EGFR甲基化，可导致西妥昔单抗耐药性介导的肿瘤细胞生长。这与西妥昔单抗治疗后结直肠癌患者中观察到的较差临床预后、高复发率有关。”

这项研究表明，EGFR甲基化是由PRMT1介导的，PRMT是一个蛋白质，参与各种各样的遗传过程，包括基因转录、DNA修复和信号转导。

洪教授说：“即使存在西妥昔单抗的情况下，EGFR甲基化也能维持信号活动及细胞增殖。这一数据表明，这种特异性的甲基化作用，在对EGFR功能和西妥昔单抗治疗耐药性的调节过程中，起着重要的作用。”

（生物通：王英）

注：洪明奇院士，台湾高雄市人，分子生物学学家，台湾“中央研究院”院士，现任美国德州大学安德森癌症中心分子基础研究副院长，细胞肿瘤学系主任及教授。洪明奇院士为国际知名学者，深入研究发炎、肥胖、糖尿病及癌症的机理，发表过400多篇论文，担任多个著名科学刊物的主编。1973年获台湾大学化学系学士学位，1977年获台大生化研究所硕士学位，1983年获美国麻省BRANDIES大学分子生物学博士学位，1984-1986年在美国麻省理工学院做博士后，后在德州大学安德森癌症中心肿瘤生物学系历任助教授（1986-1991）、副教授（1991-1994）、教授（1994年至今）。1996年起任德州大学安德森癌症中心乳癌基础研究中心主任，2000年起任分子细胞肿瘤学系主任。2002年获选台湾“中央研究院”院士。

生物通推荐原文摘要：
PRMT1-mediated methylation of the EGF receptor regulates signaling and cetuximab response
Abstract: Posttranslational modifications to the intracellular domain of the EGFR are known to regulate EGFR functions; however, modifications to the extracellular domain and their effects remain relatively unexplored. Here, we determined that methylation at R198 and R200 of the EGFR extracellular domain by protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) enhances binding to EGF and subsequent receptor dimerization and signaling activation. In a mouse orthotopic colorectal cancer xenograft model, expression of a methylation-defective EGFR reduced tumor growth. Moreover, increased EGFR methylation sustained signaling activation and cell proliferation in the presence of the therapeutic EGFR monoclonal antibody cetuximab. In colorectal cancer patients, EGFR methylation level also correlated with a higher recurrence rate after cetuximab treatment and reduced overall survival. Together, these data indicate that R198/R200 methylation of the EGFR plays an important role in regulating EGFR functionality and resistance to cetuximab treatment.